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Dr. Vittorio Dall'Aglio - Medico Chirurgo specialista in Cardiologia - Pordenone
 

Problemi del paziente sottoposto ad Angioplastica Coronarica con posizionamento di “Stent” coronarico. Vari tipi di Stents. Prospettive future nel campo degli Stents.

L’enorme diffusione dell’Angioplastica Coronarica (= dilatazione a palloncino dei tratti di coronaria ristretti da placche aterosclerotiche, con conseguente rottura più o meno estesa della placca stessa) con posizionamento di “Stent”
( sottile tubicino – retina metallica con espansione “a molla”, in materiale metallico sintetico con struttura a rete, posizionato per evitare che il vaso, una volta dilatato, “ritorni” -“ritorno elastico”- a restringersi e per dare una struttura metallica di supporto atta a tale scopo) nel segmento coronarico in cui è stata fatta la dilatazione, ha fatto sì che , col passare degli anni, emergessero chiaramente (oltre agli indubbi vantaggi della metodica) anche i problemi legati alla stessa.
Lo stent è, di per se stesso, un corpo estraneo. I metalli usati possono essere, a seconda dei tipi di stent, Platino, Oro, Tungsteno, Renio, Palladio, Rodio, Rutenio, Titanio, Nickel, oppure leghe metalliche, come acciaio inossidabile, Titanio/Nickel, Nitinolo, Cobalto/Cromo, leghe non-ferrose, Platino/Iridio; lo stent può peraltro essere formato anche da polimeri sintetici –es. polimeri acrilici, vinilici, etilene, propilene, nylons, poliuretani, policarbonati, poliammidi, polisulfonati, poliglicole, destrano e così via). Una volta introdotto a permanenza nell’arteria coronaria, determina, di per se stesso ed in quanto corpo estraneo, una reazione infiammatorio-trombotica da parte della parete arteriosa. Per ridurre le probabilità che tale reazione si verifichi si devono verificare due condizioni: 1) bisogna che lo stent si “endotelizzi”, cioe che sulla retina metallica si formi un rivestimento di cellule che normalmente formano lo strato più interno della parete delle arterie, cioè le cellule endoteliali, le quali, tra le loro tante funzioni, hanno anche quella importantissima di regolare il delicato equilibrio tra trombogenesi (= formazione di un trombo, cioè di un coagulo di sangue che può chiudere o restringere l’arteria) e fibrinolisi (cioè mantenimento della fluidità del sangue e contrasto alla formazione del trombo); in altre parole, con la “riendotelizzazione” dello stent si otterrebbe un “avvicinamento” alla normalità (anche se non si potrà mai parlare di vera e completa normalità in un segmento di coronaria sottoposto ad Angioplastica ed impianto di Stent) della fisologia del vaso, con riduzione degli stimoli protrombotici e proinfiammatori e facilitazione alla fluidificazione del sangue nel tratto interessato
2) Nel periodo di tempo che occorre allo stent per essere ricoperto dall’endotelio di nuova formazione (“neoendotelio”), bisogna che il paziente segua una terapia antitrombotica (che, nel caso specifico, è costituita dall’associazione di due “antiaggreganti piastrinici” -cioè due farmaci che impediscono alle piastrine di formare il trombo-, solitamente Aspirina e Clopidogrel –quest’ultimo noto come “Plavix”). Questa duplice terapia serve a ridurre le probabilità che, a causa della mancanza dell’endotelio, si formi un trombo sullo stent e l’arteria si chiuda o si restringa notevolmente, con conseguenze che possono essere anche gravi o fatali (infarto, morte improvvisa).
Esistono attualmente due tipi di stents: i “bare metal stents” (cioè stents in metallo “nudo”, cioè non rivestito da alcuna sostanza) ed i cosiddetti “DES” (Drug Eluting Stents), cioè stents a rilascio di farmaco, nei quali la retina metallica dello stent è rivestita da farmaci ad azione antireattiva - immunosoppressiva, che vengono rilasciati lentamente ed inibiscono i processi di proliferazione neointimale ed infiammazione che altrimenti tenderebbero a restringere nuovamente il vaso, oltre ad evitare il rigetto dello stent . I primi (bare metal stents o BMS) richiedono un periodo di tempo minore per riendotelizzarsi (da 4-6 settimane a tre mesi a seconda dei casi), mentre i secondi (drug eluting stents o DES) necessitano della doppia terapia antiaggregante per almeno 12-18 mesi; in realtà, non è ancora nota la durata ottimale della doppia antiaggregazione per gli stents medicati. La ricerca scientifica nel campo delle leghe metalliche che formano gli stents ed in quello del loro eventuale rivestimento con sostanze a rilascio attivo è tesa a migliorare sempre più la “compatibilità” di questi “corpi estranei” nel contesto della risposta tissutale che avviene normalmente come risultato dell’impianto endocoronarico. Lo “Stent ideale” (purtroppo non ancora esistente) dovrebbe avere una compatibilità tissutale tale da consentire alle superfici dello stent impiantato di “mimare” gli stimoli e le risposte di un tessuto naturale esposto (perchè danneggiato) da un danno tessutale, provvedendo al contempo un ambiente tissutale-bioumorale locale favorevole alla formazione di tessuto normale come risultato del processo di “guarigione” della lesione trattata. I biomateriali (vari tipi di plastiche e leghe metalliche) che compongono lo stent impiantato, nonostante siano biologicamente inerti ed atossici, spesso inducono risposte di tipo infiammatorio – fibrotico – infettivo e trombotico da parte della parete del vaso interessata. Nel caso tali risposte siano eccessive, possono causare la chiusura (totale o subtotale) dello stent impiantato. Comunemente, immediatamente dopo l’impianto, si verifica una reazione infiammatoria di moderata entità nella quale leucociti (globuli bianchi), macrofagi attivati (cellule atte a rimuovere agenti nocivi estranei inglobandoli) e cellule giganti infiammatorie da corpo estraneo sono reclutati sulla superficie dello stent impiantato. Se da una parte questa reazione infiammatoria è comune ed è generalmente una componente del processo di guarigione,, essa spesso culmina nella formazione di una matrice fibrosa sulla superficie della protesi impiantata. Generalmente, vi sono almeno tre fasi della risposta vascolare all’impianto di stents metallici. Queste fasi includono: 1) l’adesione dei fattori della coagulazione 2) il reclutamento cellulare che porta alla reazione infiammatoria 3) la proliferazione cellulare. L’estensione e l’intensità di queste risposte sono proporzionali all’estensione del tessuto vascolare danneggiato nell’area di spiegamento (= apertura della retina dello stent) dello stent. La sequenza degli eventi che seguono la messa in situ di uno stent metallico generalmente comincia, come sopra detto, con il fissaggio (l’adesione) dei fattori della coagulazione; in questo stadio una sottile membrana proteinacea ricopre la superficie coronarica e dello stent interessata. La deposizione dei fattori della coagulazione è più comunemente osservata entro 1-3 giorni dall’impianto dello stent. La membrana proteinacea è formata dall’adesione di fattori come il Fibrinogeno ( e successivamente la Fibrina, cioè quella “rete” che “ingloba” e stabilizza il trombo) ed il fattore di Von Willebrand (fattore della coagulazione molto importante per l’adesione e l’aggregazione delle piastrine) sulla superficie dello stent; in questa fase, inoltre, si verifica l’adesione piastrinica (cioè le piastrine cominciano a formare il “trombo bianco”). Questo “film” proteico di fattori della coagulazione che si attaccano alla superficie dello stent in fase iniziale funziona come strato endoluminale della parete vasale nella prima settimana dopo l’impianto dello stent. L’estensione dell’adesione dei fattori della coagulazione può essere influenzata dalla presenza di terapia anticoagulante - antitrombotica, che viene comunemente somministrata in associazione con la procedura di stenting. La seconda tappa, come sopra detto, consiste nel reclutamento di cellule infiammatorie e nell’attivazione del processo infiammatorio, per cui, sul sottile film trombotico della prima fase, si depositano in numero crescente cellule infiammatorie, come leucociti e macrofagi; questo periodo ha luogo circa da 3 a 7 giorni dopo l’impianto dello stent. Durante questo periodo, si nota un aumento dei macrofagi che vanno a formare cellule giganti multinucleate sugli stents. Questo stadio è anche associato alla presenza di cellule endoteliali e muscolari liscie sulla superficie dello stent. L’adesione di cellule endoteliali e la formazione di uno strato endoteliale (“Neoendotelio”) sullo stent può modulare (regolare, equilibrare) la risposta trombotica ed infiammatoria che avviene sulla superficie dello stent; si pensa che ciò sia benefico, poichè riduce il rischio che si formino occlusioni dello stent. La formazione di uno strato di cellule endoteliali sulla superficie dello stent è anche benefica dal punto di cista della guarigione della lesione vascolare. Infatti, il neoendotelio favorisce normali risposte tessutali in vicinanza dello stent e minimizza indesiderabili risposte tessutali che possono compromettere la funzione dello stent. D’altra parte, la formazione di uno strato di cellule endoteliali mature (cioè che possono esplicare tutte le loro funzioni) può modulare altre risposte cellulari, come la proliferazione delle cellule muscolari liscie. Quindi, se da una parte l’attacco allo stent e la formazione di uno strato di cellule endoteliali è desiderabile, esso è anche associato con una fase proliferativa, nella quale vi è un sostanziale aumento di cellule endoteliali e/o di cellule muscolari liscie (quelle che formano la parete muscolare dell’arteria) sulla superficie dello stent. Mentre una moderata proliferazione di cellule endoteliali è desiderabile, un’eccessiva proliferazione delle stesse può essere associata con iperproliferazione di cellule muscolari liscie e risultare dannosa, in quanto può portare ad iperplasia e restenosi (= nuovo restringimento) dell’arteria coronaria. In considerazione di tali dati, si pensa che riuscire a promuovere una risposta endoteliale di moderata entità sulla superficie dello stent costituisca la via per formare uno strato di cellule endoteliali mature, promuovere una risposta di guarigione “naturale” della lesione arteriosa e limitare l’iperproliferazione delle cellule muscolari liscie che è comunemente associata con le procedure di stenting tradizionale (BMS). L’uso dei DES è accompagnato da una prolungata terapia antitrombotica per promuovere l’endotelizzazione della superficie dello stent, che peraltro non è mai ottimale. Le sostanze da cui è ricoperta la superficie dello stent nei DES, sostanze che vengono liberate gradualmente sulla parete malata del vaso (bisogna sempre sottolineare che l’angioplastica non guarisce la malattia aterosclerotica; la parete della coronaria rimane malata, anche se la placca viene rotta ed il lume del vaso viene dilatato), oltre a bloccare i fenomeni iperproliferativi ed infiammatori dannosi di cui sopra, bloccano anche i fenomeni “positivi” di guarigione,cioè la riendotelizzazione, o comunque la rallentano notevolmente (ecco perchè la durata della doppia terapia antitrombotica, nei DES, deve essere molto lunga). In tal modo, la superficie dello stent, non essendo adeguatamente endotelizzata, se non “protetta” dalla doppia terapia antiaggregante, è più suscettibile alla formazione di trombi, che, come sopra detto, possono portare anche a conseguenze gravi o fatali (infarto, morte improvvisa) a causa dell’occlusione dello stent.
Per tentare di ovviare alle conseguenze negative di BMS e dei DES, sono in fase di studio stents con un rivestimento di sostanze atte a promuovere una risposta cellulare endoteliale particolarmente desiderabile, che possa avvenire sulla superficie dello stent a contatto col sangue. In altre parole, tale tipo di rivestimento (fattore di adesione – matrice proteica come ad es. Collagene, fotogruppo e materiale polimerico) promuove l’adesione delle cellule endoteliali ma lo fà in maniera da limitare la proliferazione di altri tipi di cellule sulla superficie dello stent e favorire la risposta di guarigione, caratterizzata da una moderata risposta endoteliale e dalla limitazione di un’eccessiva proliferazione di cellule muscolari liscie, per ridurre l’incidenza di restenosi e migliorare-prolungare l’efficienza dello stent. Questi nuovi tipi di stents ovvierebbero così sia agli effetti negativi dei BMS (eccessiva proliferazione cellulare) che dei DES (eccessiva durata della doppia antiaggregazione a causa dell’eccessivo rallentamento dei fenomeni di riendotelizzazione). Il “corpo” di questi nuovi stents è comunque sempre di metallo o lega metallica. Il nuovo tipo di rivestimento sopra descritto, promuovendo un’endotelizzazione adeguata e moderata, può anche diminuire l’incidenza di trombosi di stent subacuta e tardiva, determinando la formazione di una superficie ricoprente lo stent “nontrombogenica”. Questo nuovo tipo di rivestimento può promuovere una rapida ma modulata e moderata adesione di cellule endoteliali, portando ad uno strato endoteliale ben formato e di buona persistenza ma limitando altresì una risposta eccessivamente proliferativa. In alcuni casi, lo strato di rivestimento dello stent può includere anticorpi che “fissano” cellule staminali progenitrici endoteliali dal sangue; queste cellule progenitrici sono capaci di differenziarsi in cellule endoteliali. Ne è un esempio il “Genous Stent”, che sfrutta una tecnologia di rivestimento favorente la cattura delle cellule progenitrici dell’Endotelio circolanti (il rivestimento dello stent è costituito da uno strato di anticorpi specifici per antigeni presenti sulla superficie delle cellule progenitrici dell’endotelio umano circolanti nel sangue, sicchè, quando queste cellule passano vicino alla superficie luminale dello stent, esse vengono “catturate” dagli anticorpi leganti le stesse, che vengono così incorporate nella superficie interna dello stent, promuovendo un’accelerata guarigione – endotelizzazione dello stent stesso e riducendo le possibilità di trombosi di stent).
Questo moderno tipo di rivestimento non solo produce una rapida endotelizzazione della superficie dello stent, ma anche fà sì che il neoendotelio sia ben formato ed abbia una buona persistenza dopo la sua formazione (cioè, l’aderenza delle cellule alla rete metallica dello stent non è transitoria ed effimera, ma persistente). Queste desiderabili e positive caratteristiche sono sostenute da osservazioni che hanno dimostrato assenza o minima evidenza di deposizione di depositi di fibrina sulla superficie di questi nuovi tipi di stents rivestiti. Invece, depositi di fibrina (e quindi tendenza a trombosi) sono stati osservati sulla superficie degli stents che hanno solo un rivestimento di farmaco a lento rilascio (Drug Eluting Stents, DES). In conclusione, questi nuovi tipi di stent privi di matrice a rilascio di farmaco ma rivestiti con fattore di adesione endoteliale, materiale polimerico ed un fotogruppo attivabile in modo da favorire il legame tra il fattore di adesione ed il materiale polimerico sono in grado (a differenza dei BMS e dei DES) di promuovere un’endotelizzazione di grado moderato e desiderabile della superficie dello stent, con copertura dello stent stesso da parte di uno strato di cellule endoteliali ad un livello inferiore a quello osservato con gli stents che non hanno un rivestimento del tipo sopra riferito. Questo più basso strato di cellule endoteliali determina una minor proliferazione di cellule muscolari liscie (proliferazione che è innescata dalle cellule endoteliali stesse), riducendo così le probabilità che si abbiano delle risposte eccessive ed indesiderate di proliferazione tessutale, le quali possono portare a stenosi (= restringimento) o chiusura dello stent, impedendo così il passaggio di sangue nell’arteria. In alcuni casi, la struttura dello stent è formata parzialmente od interamente da un polimero degradabile, che si può degradare in ambiente acqueo per idrolisi, oppure per fenomeni enzimatici, favorendo così il riassorbimento parziale o totale dello stent una volta che esso abbia svolto la sua funzione. Esempi classici di polimeri sintetici che possono essere usati per formare la struttura dello stent includono poliesteri, poliammidi, poliuretani, policaprolattone (PCL), poliaminocarbonati, carbonati alifatici, polifosfazeni, copolimeri. Esempi specifici di materiali biodegradabili che possono essere usati in connessione con la struttura dello stent sono polilattide, poliglicolide, polidioxanone, polianidridi e varie altre combinazioni dei polimeri sopra riferiti. Dal punto di vista strutturale, questi nuovi tipi di rivestimento degli stents includono un primo e più superificiale strato (a contatto col sangue) comprendente un fattore di adesione endoteliale con un fotogruppo da esso pendente, ed un secondo strato (comprendente il materiale polimerico) situato tra lo strato più superficiale e la superficie dello stent. Questo secondo strato più profondo, a contatto con la superficie dello stent, può esser formato da materiale polimerico tipo Parylene (film di sostanza molto sottile, continuo, biologicamente inerte, trasparente). I gruppi fotoreattivi sono gruppi che rispondono all’applicazione specifica di energia limunosa esterna convertendosi in specie attive con legame covalente attivo verso un bersaglio. Tali gruppi fotoreattivi sono gruppi di atomi, in una molecola, che mantengono invariati i loro legami covalenti in condizioni di accumulo ma che, sotto adeguata stimolazione, formano legami covalenti con altre molecole, generando specie attive leganti tramite assorbimento di energia elettromagnetica o cinetica (termica). Tra i polimeri usati per formare la base del rivestimento in fattori di adesione (es. Fibrinogeno, Laminina) vi sono anche polimeri idrofili naturali come le cellulose. Altri tipi di polimeri usati per formare la “retina” dello stent sono in parte idrofili ed in parte sintetici (es. polimeri acrilici e vinilici).
Quindi, la ricerca di questi ultimi anni e del futuro prossimo, nel campo degli stents, oltre che verso rivestimenti con sostanze sempre più efficaci nel bloccare i fenomeni proliferativi eccessivi e sempre più favorenti i processi di riendotelizzazione dello stent, si è avviata verso lo studio di stent “riassorbibili” o “biodegradabili”,, nei quali cioè l’impalcatura a rete dello stent, una volta eseguito il proprio “compito”, vena gradualmente riassorbita e non costituisca quindi più un “corpo estraneo” all’interno della coronaria.
In altre parole, il fatto di avere uno stent che, una volta “fatto il suo lavoro” (cioè mantenuta pervia l’arteria e guarita la parete della stessa) “scompare”, eliminerebbe la necessità di dover ricorrere a lungo termine a doppia terapia antitrombotica, senza peraltro esser gravati dal rischio di trombosi dello stent a più o meno lungo termine. Un altro vantaggio degli stents “bioriassorbibili” è che essi, una volta riassorbiti, non interferirebbero con metodiche diagnostiche tipo RMN (risonanza magnetica nucleare) e TAC, come invece avviene o può avvenire per gli stents non riassorbilibili. Un ulteriore vantaggio dello stent “biodegradabile” consiste nel fatto che, poichè in molti casi vengono posizionati, nello stesso paziente, diversi stents (anche in procedure ripetute) in diverse parti di varia coronarie, creando così una “blindatura” metallica dell’albero coronarico che, oltre ad aumentare la quantità di corpi estranei intracoronarici(con le conseguenze sopra descritte) può costituire un problema nel caso il paziente debba andare incontro a chirurgia coronarica, con gli stents biodegradabili tale problema del cosiddetto “full metal jacket” coronarico non esisterebbe.
Un metodo per “ripulire” la superificie esterna ed interna di uno stent polimerico “grezzo” è costituito dal processo termico, cioè dall’applicazione di calore sulla struttura di sostegno tubulare-a spirali elicoidale dello stent ad un livello di temperature tra quello della transizione a vetro e quello della liquefazione del polimero dello stent.
Gli stents riassorbibili presentano il vantaggio di restaurare l’integrità anatomo-funzionale endoteliale della parte del vaso trattata e di scomparire dopo un certo periodo di tempo. Al tempo stesso, tali stents possono essere ricoperti da sostanze analoghe a quelle dei “DES” (cioè sostanze a lento rilascio che inibiscono i fenomeni proliferativi eccessivi ed esercitano azione immunosoppressiva per evitare il rigetto del “corpo estraneo”), peraltro col duplice vantaggio di 1) modulare l’attività antiproliferativa 2) “scomparire” dopo aver esercitato il proprio compito. Gi stents biadegradabili devono essere costituiti da materiale biocompatibile e bioassorbibile (es. acido polilattico, un materiale biocompatibile comunemente usato in medicina, ad esempio per le suture riassorbibili). La loro funzione è la stessa degli stents metallici: ripristinare un adeguato flusso di sangue riaprendo un tratto di vaso precedentemente “otturato” e mantenendo tale supporto alla pervietà del vaso sino alla guarigione dello stesso. A differenza dello stent metallico, peraltro, lo stent bioassorbibile è costruiti per essere lentamente metabolizzato dall’organismo e completamente riassorbito nel tempo.
Nello studio “Absorb” è stata dimostrato il riassorbimento completo dello stent a due anni dall’impianto, così come sono state dimostrate le sue sicurezza di impiego ed efficacia. Le pareti di coronarie trattate con tali stents hanno dimostrato, “guarendo”, di poter riacquistare la capacità di dilatarsi e contrarsi in modo simile ai vasi non trattati con stents (cosa questa non possibile nei segmenti di coronaria trattati con stent permanenti metallici, che mantengono “rigido” a permanenza il segmento trattato). Ciòrappresenta un fondamentale passo in avanti per il trattamento futuro dei pazienti con malattia coronarica aterosclerotica. Inoltre, gli studi effettuati con sonde ad ultrasuoni endovascolari (IVUS) hanno dimostrato che con tali stents si ha riduzione dell’area della placca aterosclerotica dell’arteria trattata, con conseguente aumento di flusso sanguigno. Lo stent viene completamente riassorbito e lentamente metabolizzato dall’arteria, lasciando, dopo la sua scomparsa, il segmento di vaso su cui era stato applicato “guarito”. Il fatto che lo stent abbia un’impalcatura ma che questa sia riassorbibile consente
allo stent di “fare il proprio lavoro” ed in seguito scomparire, permettendo al vaso di ritornare alla propria naturale funzionalità in termini di vasomotricità ed eliminando il rischio di infiammazione.
Riassumendo le risposte alla domanda: “Perchè ricorrere a Stents bioassorbibili”, si può dire che, nonostante lo sviluppo ed i progressi nella strutturazione degli stents metallici, essi continuano a presentare limitazioni, come la trombosi di stent (che richiede una prolungata terapia antitrombotica-antipiastrinica) e la sproporzione tra le dimensioni dello stent e quelle del vaso, che spesso risulta in un lume vascolare più piccolo dopo l’impianto dello stent. Inoltre, gli stents metallici sono corpi estranei che rimangono “a permanenza” nell’arteria; essi impediscono la vasomotricità dell’arteria, possono peggiorare la geometria del vaso e spesso, se posizionati alle biforcazioni, rimanere “incarcerati” nelle stesse ed ostruire le branche laterali del vaso principale. Gli stents a rilascio di farmaco (DES, Drug Eluting Stents) hanno rappresentato un fondamentale passo in avanti nello sviluppo degli stents, a causa della loro capacità di ridurre significativamente la restenosi (nuovo restringimento) del vaso con conseguente necessità di ripetute rivascolarizzazioni. Ciò nonostante, essi sono ancora associati a percentuali non trascurabili di trombosi subacute e tardive e necessitano di prolungati periodi di terapia antitrombotica-antipiastrinica (almeno 12 mesi). Inoltre, il polimero usato come “veicolo” per il rilascio del farmaco antiproliferativo ed immunosoppressivo, può comportare irritazione della coronaria, disfunzione endoteliale, ipersensibilità del vaso ed infiammazione cronica nel sito di rilascio dello stent. Un uso eccessivo di stents nell’albero coronarico (“blindatura” delle coronarie a tipo “full metal jacket”) può interferire con le tecniche di by-pass coronarico e dare problemi all’uso di tecniche diagnostiche di imaging come la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) e la Tomografia Assiale Computerizzata Multistrato (TACMS), che potrebbero divenire in futuro le tecniche di imaging “di base” per l’anatomia coronarica.
Contrariamente a tutto ciò, gli stents bioassorbibili, una volta che siano stati "biodegradati", lasciano dietro di se’ solo il vaso naturale “guarito”, consentendo il recupero della normale vasomotricità dello stesso. Una trombosi tardiva del vaso è improbabile, poichè lo stent “è scomparso” , rendendo non più necessaria una doppia terapia antitrombotica-antiaggregante piastrinica prolungata. Gli stents bioassorbibili, inoltre, possono essere utilizzati con maggior confidenza anche in casi anatomia vasale sfavorevole e complessa (ad esempio biforcazioni coronariche, by-pass in vena safena, arterie femorali e tibiali), in cui gli stents tradizionali possono costituire un “impedimento” sulla geometria e morfologia dei vasi ed essere più suscettibili a frantumazione-fratture. Gli stents impiantabili biossorbibili possono essere usati come dispositivi di rilascio per agenti come farmaci e geni, e possono forse giuocare un ruolo nel trattamento delle placche aterosclerotiche “vulnerabili” (cioè delle placche più “a rischio” di rottura, fissurazione, trombosi sovrapposta ed embolizzazione). Il trasferimento di geni che codificano le vie chiave di regolazione della proliferazione cellulare all’interno delle cellule della parete arteriosa usando degli stents a polimeri come veicoli è fattibile. Indipendentemente da quale agente (farmaco o gene) sconfiggerà – impedirà la restenosi del vaso, uno stent a polimeri rimane un veicolo opzionale per il rilascio di tali sostanze. Infine, gli stents bioassorbibili sono compatibili con la Risonanza Magnetica Nucleare e la TAC multistrato.
.Per quanto rilascia il rilascio di farmaci, lo stent polimerico ha la capacità di agire come sistema di rilascio locale di farmaci. Il materiale polimerico da cui è composto lo stent, specialmente i polimeri biodegradabili, è stato largamente utilizzato per il rilascio controllato di farmaci. Perciò, uno stent biodegradabile con struttura a polimeri, non solo costituisce una barriera fisica di mantenimento di pervietà del lume arterioso, ma anche presenta un interessante e stimolante approccio farmacologico nella prevenzione della formazione del trombo (= coagulo di sangue che chiude l’arteria) e della proliferazione intimale (= ispessimento della parete del vaso che tende a restringerlo). Questi polimeri bioassorbibili vengono attualmente fissati allo stent metallico allo scopo di rilasciare, sulla parete arteriosa, un farmaco od un gene; nel periodo di tempo in cui il farmaco od il gene viene rilasciato, il polimero si corrode gradualmente, sino a scomparire quando il farmaco è stato completamente rilasciato. A tal punto, rimane ancora lo stent di supporto a livello della parete vasale. Lo scopo della ricerca è , in questi casi, di rendere lo stent stesso bioassorbibile oppure di far sì che la struttura portante del dispositivo sia esclusivamente polimerica riassorbibile e non metallica, in modo che alla fine non rimanga più alcuna impalcatura “metallica” all’interno del vaso.
Vi sono parecchi problemi da considerare quando si seleziona un polimero od una lega metallica per gli stents bioassorbibili: la “forza” del polimero, cioè la sua capacità di mantenersi in tensione d’apertura per evitare un potenziale immediato restringimento di “rimbalzo elastico” del vaso; la velocità di degradazione e corrosione del polimero; la biocompatibilità con la parete del vaso; l’assenza di tossicità. La modificazione delle proprietà meccaniche e dei profili di rilascio di farmaci da parte degli stents riassorbibili dipende dalla velocità di degradazione dello stent, che può essere controllata scegliendo adeguate leghe metalliche dello stent, agenti di “passivazione” dello stesso oltre che con adeguati processi di manifattura dello stent. Attualmente, vi sono due tipi di materiali usati per gli stents bioassorbibili: materiale su base polimerica e su base metallica.
I polimeri sono stati largamente usati nella costruzione di dispositivi cardiovascolari e sono attualmente principalmente utilizzati come veicoli di rilascio per rivestimenti in farmaci attivi. Tra i polimeri suggeriti per gli stents riassorbibili vi sono l’Acido Poli-L-lattico (PLLA), l’acido Poliglicolico (PGA), il copolimero poli(D-L-lattide/glicolide)(PDLA) ed il policaprolattone (PCL). Ciascuno di questi polimeri viene disegnato e prodotto sotto due forme, una ad auto-espansione (cioè il dispositivo, una volta introdotto tramite un catetere apposito nel tratto di coronaria interessato, si auto-espande tramite azionamento di un processo di auto-espansione dello stesso) ed una ad espansione mediata dal gonfiaggio di un palloncino (stent espandibile con gonfiaggio di palloncino). Vi è anche uno stent “ibrido”, che combina una parte polimerica assorbibile con una “spina dorsale” metallica, per permettere allo stent di esercitare un’adeguata forza di distensione e prevenire il “rimbalzo elastico” di chiusura del vaso e dello stent.
Bisogna peraltro anche citare i limiti degli stents polimerici biodegradabili. La loro forza tensionale di apertura è più bassa se comparata a quella degli stents metallici, il che può risultare in un più precoce “rimbalzo elastico” di tendenza a richiusura dopo l’impianto. Essi possono essere associati ad un significativo grado di infiammazione locale. La velocità di bioassorbimento è relativamente lenta e può favorire la restenosi. Questi stents sono radiotrasparenti e ciò può ostacolare un loro corretto posizionamento. Inoltre, è difficile rilasciare lo stent delicatamente e con precisione senza visualizzazione fluoroscopica. Il Polimero, da solo, ha una limitata performance meccanica ed una frequenza di restringimento di “rimbalzo elastico” approssimativamente del 20%, il che richiede la presenza di montanti abbastanza spessi i quali ostacolano-intralciano-ostruiscono il profilo e la capacità di rilascio dello stent coronarico, specialmente nei piccoli vasi.
Per quanto riguarda gli stents metallici bioassorbibili, essi appaiono intuitivamente attraenti, poichè possiedono la capacità di comportarsi in modo simile agli stents metallici in acciaio inossidabile. Sino ad ora, due leghe metalliche bioassorbibili sono state proposte per questa applicazione: ferro e magnesio. La biocompatibilità di questi stents dipende dalla loro solubilità e dai loro prodotti di degradazione, che influiscono anche sulla loro tossicità locale. La tolleranza tessutale ad essi dipende dalla modificazione delle loro concentrazioni tessutali indotta dalla corrosione dei metalli. I metalli con elevate concentrazioni tessutali sono i candidati ideali per gli stents bioassorbibili.
Poichè gli stents a polimeri biodegradabili ed a metalli biocorrodibili sembrano, al momento, essere i candidati ideali per lo stent coronarico “ideale” del futuro, sono necessarie ulteriori ricerche prima di poter dire che essi possano soppiantare gli stents convenzionali in “metallo nudo” (MBS) o quelli a rilascio di farmaco (DES). Se si confermeranno le positive premesse sopra esposte, l’impiego su larga scala di tali stents di nuova generazione potrà consentire di eliminare la necessità di ricorrere a prolungate terapie antiaggreganti piastriniche (con i conseguenti rischi di sanguinamenti e problemi in caso di necessità di interventi chirurgici non procrastinabili) e potrà essere compatibile con le tecniche diagnostiche di imaging coronarico che, in futuro, dovrebbero divenire sempre più diffuse (RMN e TACMS-vedi sopra). Controllando il periodo e la velocità ideali di riassorbimento, essi potranno essere utili anche per altre applicazioni, come l’angiogenesi ed il trasferimento di geni. Una volta che essi abbiano finito di depositare il farmaco (od il gene) localmente, il veicolo “come tale” di tali sostanze scomparirà, venendo assorbito nei tessuti circostanti. Al tempo stesso, molti pazienti non saranno più costretti a mantenere cronicamente nelle loro arterie coronarie delle protesi metalliche. Infine, un’affascinante prospettiva degli stents riassorbibili risiede nella loro potenzialità di trasformare un’arteria malata in una guarita; ciò può essere traslato alla possibilità di trasformare una placca “vulnerabile” (cioè a rischio; vedi sopra) in una placca “stabile”. In questo senso, l’uso di questi stents avrebbe anche un significato preventivo, in quanto contribuirebbe a prevenire gli attacchi cardiaci ischemici, che, come noto, sono nella maggior parte dei casi dovuti a rottura-fissurazione e trombosi di placche “vulnerabili”. Uno stent visto quindi nell’ottica non solo di una Medicina curativa ma anche di una Medicina preventiva, in quanto in grado di trasformare l’istologia e la struttura cellulare dell’arteria da zona ad alto rischio a zona a basso o nullo rischio. Un ulteriore contributo al ritorno verso la “normalita” dell’arteria trattata consisterebbe nella ripresa della motricità (capacità di vasodilatarsi e contrarsi) della parete arteriosa.

Pordenone 24/1/2011

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2) M Co et al. : Use of endhotelial progenitor cell capture stent (Genous Bio-Engineered R Stent) during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction : Intermediate- to long-term clinical follow-up
Am. Heart J. 2008; 155: 128-32

3)Waksman Ron - Medscape Today – The Year in Medicine 2010 – The Most Significant Medical Events and Advances of 2010.
Biodegradable Stents: They Do Their Job and Disappear; Why Bioabsorbable Stents?

4) Pillole.Org. Stent Medicati: quanto deve durare la doppia antiaggregazione? Fonte: Peak S-J et al.: Duration of Dual Antiplatelet Therapy after Implantation od Drug-Eluting Stents. N. Engl. J. Med. 15; 362: 1374-1382. Commento di Renato Rossi: Referenze: Berger P.B. Optimal Duration of Clopidogrel Use after Implantation of Drug Eluting Stents – Still in Doubt. N. Engl. J. Med. 2010 Apr. 15; 362: 1441-1443



 

Parole chiave: Coronarie – Aterosclerosi – Angioplastica Coronarica – Stent Coronarico – Endotelio – Trombo – Stent Metallico – Stent a rilascio di farmaco – BMS – DES – Stent riassorbibile-bioassorbibile-biodegradabile – Terapia antitrombotica –Terapia antiaggregante piastrinica – Placca aterosclerotica – Placche vulnerabili e stabili – Infiammazione – Coagulazione – Farmaci antireattivi ed immunosoppressivi – Metalli – Leghe metalliche – Polimeri – Proliferazione cellulare – Cellule muscolari liscie – Cellule endoteliali – Geni – Cellule progenitrici dell’endotelio – Cellule staminali – Anticorpi – Risonanza Magnetica Nucleare – TAC – Terapia antiproliferativa – Restenosi – Aspirina – Plavix

 

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