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Dr. Vittorio Dall'Aglio - Medico Chirurgo specialista in Cardiologia - Pordenone
 

Buone notizie per i pazienti in terapia anticoagulante orale cronica per fibrillazione atriale.

La terapia anticoagulante orale (TAO) (Coumadin, Sintrom) rappresenta tuttora la via obbligatoria che devono seguire i pazienti ad alto rischio tromboembolico arterioso (es. pazienti con fibrillazione atriale cronica o fibrillazione atriale parossistica - recidivante associata a determinati fattori di rischio) per prevenire ictus ischemico ed embolie arteriose periferiche , in quanto è ormai largamente e da molti anni dimostrato come essa sia la piu’ efficace, in questi tipi di pazienti, nel prevenire le tromboembolie (il Warfarin –Coumadin- riduce l’incidenza di ictus ischemico, nella fibrillazione atriale, del 64%).
Tuttavia, la TAO presenta numerose limitazioni che la rendono una terapia difficile da attuare e seguire regolarmente sia per il medico che per il paziente: lentezza nell’inizio e nel termine dell’effetto anticoagulante, ampia variabilità dose-risposta tra un paziente e l’altro e spesso nello stesso paziente, interazioni multiple con altri farmaci e con gli alimenti (che possono determinare variazioni anche ampie dell’effetto anticoagulante pur mantenendo costante la dose del farmaco), variabilità delle dosi giornaliere del farmaco, possibilità di ampie fluttuazioni dell’INR (= International Normalized Ratio, cioè l’indice che esprime il grado di attività anticoagulante presente in quel momento), necessità di prelievi di sangue periodici durante la terapia, problemi di sovra-sottodosaggio con conseguenti pericoli di emorragie o tromboembolie, problemi legati alla necessità di sospendere temporaneamente il farmaco in occasione di interventi chirurgici, maggior rischio di emorragie nel paziente anziano, che d’altra parte è anche quello a maggior rischio tromboembolico.
Nella pratica clinica, tutto ciò si traduce in un ampia sottoutilizzazione della TAO, con un significativo numero di interruzioni del trattamento; infatti, si calcola che meno del 50% dei pazienti con indicazioni a TAO siano effettivamente trattati; tale sottoutilizzazione è ancora maggiore nei pazienti anziani, in cui il timore di emorragie cerebrali o comunque importanti (come pure, spesso, la scarsa o nulla aderenza del paziente alla terapia, per i motivi sopra riportati) ne frenano l’impiego anche in casi in cui sarebbe indicata.
Inoltre, spesso la “qualità” dell’anticoagulazione è inadeguata, per cui il paziente può passare anche lunghi periodi di tempo (sia consapevolmente che inconsapevolmente, a seconda del grado di controllo dell’INR) in “range” inadeguato di INR, cioè o con un grado insufficiente di anticoagulazione, che lo espone a maggior rischio tromboembolico, o viceversa con un grado eccessivo di anticoagulazione, che lo espone a maggior rischio emorragico.
Sino ad ora, tutti i tentativi fatti dalla ricerca clinica per trovare un’alternativa farmacologiche alla TAO che fosse altrettanto valida dal punto di vista preventivo della tromboembolia senza peraltro avere tutte le limitazioni di cui sopra erano falliti.
Lo studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant TherapY With Dabigatran Etexilate), presentato nel 2009, costituisce la prima dimostrazione di un’alternativa efficace, sicura e di piu’ agevole somministrazione rispetto ai farmaci anticoagulanti orali “classici” nella fibrillazione atriale. Questa ricerca ha dimostrato che nei pazienti in fibrillazione atriale trattati col Dabigatran, nuovo inibitore diretto orale della Trombina (la Trombina è il fattore della coagulazione che determina la trasformazione di Fibrinogeno in Fibrina – la “rete” che incapsula e tiene unito il coagulo di sangue, cioè il trombo- e quindi favorisce la fase finale della formazione del trombo; essa inoltre attiva altri fattori della coagulazione del sangue, incluse le Piastrine) , l’incidenza di ictus ed embolie sistemiche (per la dose piu’ bassa di Dabigatran) è stata simile a quella riscontrata col Warfarin (Coumadin) ma con un’incidenza significativamente piu’ bassa di emorragie maggiori, in particolare con una riduzione del 74% del rischio di ictus emorragico. Per la dose piu’ alta di Dabigatran, invece, l’incidenza di ictus ischemico ed embolie arteriose sistemiche è stata significativamente piu’ bassa nei pazienti trattati con Dabigatran rispetto a quelli trattati con Warfarin, con un rischio simile, nei due gruppi, di emorragie maggiori. Ambedue le dosi di Dabigatran riducono significativamente l’incidenza di emorragie intracraniche e “maggiori” in generale, come pure sono esenti da tossicità epatica (a differenza dello Ximelagatran, un farmaco analogo che era stato in precedenza testato e che poi, pur rivelandosi efficace, è stato rimosso dalla sperimentazione per tossicità epatica).
Il Dabigatran, inoltre non necessita di un monitoraggio continuo dell’attività anticoagulante e quindi non espone il paziente all’obbligo di eseguire periodicamente prelievi di sangue.
Per la prima volta , quindi, a distanza di oltre 50 anni dall’introduzione del Warfarin (Coumadin), è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza di un nuovo anticoagulante orale nella piu’ ampia ricerca clinica randomizzata (18.113 pazienti) sinora condotta in pazienti con fibrillazione atriale.
Si spera quindi che presto il Dabigatran venga registrato e reso disponibile ufficialmente in Italia per la profilassi tromboembolica nella fibrillazione atriale, con i conseguenti vantaggi di gestione della terapia sia per il paziente che per il medico e per la Sanità in generale.
Bisogna peraltro dire anche che, nei pazienti trattati con Dabigatran vi è stata una maggiore incirdenza di interruzione della terapia rispetto a quelli trattati con Warfarin a causa di disturbi gastrointestinali, in particolare dispepsia ed emorragie gastrointestinali, che sembra essere in relazione alla formulazione chimica della compressa di Dabigatran. Per favorire l’assorbimento intestinale del Dabigatran, infatti, è necessario un basso pH (cioè un ambiente acido), per cui le capsule contengono piccole “palline” ripiene di Acido Tartarico, il che potrebbe spiegare l’aumentata incidenza di tali effetti collaterali nei pazienti che assumevano il Dabigatran. Questo, peraltro, non sembra essere un difetto “insormontabile” e tale da impedire l’utilizzo della molecola; infatti, con le moderne tecnologie di chimica molecolare, è probabile che una nuova formulazione della compressa possa in futuro attenuare o far regredire questo problema. Inoltre, è verosimile che l’incidenza di interruzione della terapia anticoagulante orale con Warfarin (Coumadin) nel “mondo reale”, cioè in una popolazione non selezionata e seguita attentamente come quella dello studio RE-LY, sia molto piu’ alta rispetto a quella osservata nello studio stesso; ciò ridurrebbe od annullerebbe il “gap” di interruzioni tra Dabigatran e Warfarin che è stato osservato nello studio. I pazienti selezionati per uno studio, infatti, rappresentano una popolazione appunto piu’ “selezionata”, motivata e seguita rispetto a quella del “mondo reale”.
La solidità dei dati forniti dal RE-LY è quindi affidabile per adottare il Dabigatran nella pratica clinica non appena il farmaco sarà disponibile (per ora, nella fibrillazione atriale; si spera che in futuro il farmaco possa essere utilizzato anche in altre patologie croniche che necessitano di TAO). Sono in corso inoltre altri studi a largo raggio con lo scopo di provare la “non inferiorità”, rispetto alla TAO tradizionale, di altri farmaci anticoagulanti orali, in particolare gli inibitori del fattore Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban). Se anche questi studi arrivassero a conclusioni simili a quelle del RE-LY, si potrebbe considerare ancora piu’ vicina la meta del definitivo abbandono (o comunque della significativa riduzione della quota di pazienti che ne necessitino) della TAO tradizionale.
In ogni caso, non bisogna dimenticare che anche Dabigatran è un anticoagulante; il fatto quindi che il farmaco non necessiti di un monitoraggio dell’attività anticoagulante (cioè di prelievi ematici periodici) non significa che il paziente in terapia con Dabigatran non debba essere accuratamente sorvegliato dal Cardiologo e dal Medico di Medicina Generale, analogamente a quanto dovrebbe avvenire per i pazienti portatori di Stents coronarici che assumono una doppia terapia antiaggregante piastrinica (solitamente Aspirina e Plavix).
Per ora, il Dabigatran è stato approvato per la commercializzazione nell’Unione Europea dal Marzo 2008 ma solo per l’uso nella prevenzione primaria degli eventi tromboembolici venosi in pazienti adulti sottoposti ad interventi ortopedici maggiori di protesi d’anca o ginocchio elettivi (interventi, questi, gravati da elevato rischio tromboembolico venoso in assenza di adeguata profilassi anticoagulante).
Anche il Rivaroxaban è stato approvato nel settembre 2008 dall’Unione Europea per la prevenzione della tromboembolia venosa in pazienti adulti che debbano andare incontro ad interventi di protesi d’anca o di ginocchio. Anch’esso, come il Dabigatran, presenta il vantaggio di una somministrazione con dosaggio fisso e dell’assenza della necessità di monitoraggio della coagulazione con prelievi ematici. Dabigatran o Rivaroxaban nella profilassi del tromboembolismo venoso (in cui sino ad ora è stata impiegata l’Eparina, prevalentemente nella sua formulazione per iniezione sottocutanea), oltre a rivelarsi altrettanto o piu’ efficaci dell’Eparina sottocute e privi di tossicità epatica, presentano diversi vantaggi rispetto all’uso di Eparina sottocutanea: essendo somministrati per via orale, non espongono il paziente alla necessità di iniezioni sottocutanee quotidiane talora necessarie anche per periodi di tempo abbastanza prolungati (col pericolo di formazione di ematomi dei muscoli retti addominali od anche ematomi piu’ in profondità nell’addome); non presentano il temibile effetto collaterale delle Eparine, cioè la Piastrinopenia (= calo delle Piastrine, cellule del sangue necessarie per prevenire e contrastare le emorragie) Eparino-indotta, quindi non necessitano di controlli laboratoristici.

Bibliografia

1) Di Pasquale G., Magnani G., Ardissino G: Lo studio RE-LY. G. Ital. Cardiol. 2010; 11 (4): 263-268.
2) Connolly SJ et al.  for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. Med. 2009; 361: 1139-51
3) Camm J. – Discussant-: ESC Annual Congress 2009 – Hotline 1 The RE-LY Study: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY. Dabigatran Compared to Warfarin in 18.113 Patients with Atrial Fibrillation at Risk of Stroke.
4) Thrombosis Adviser (WebSite). Apixaban Dabigatran, Rivaroxaban. 2010, Bayer Schering Pharma AG.
5) Wolowacz SE et al.: Efficacy and safety of Dabigatran Etexilate for the prevention of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. A meta-analysis. Thromb. Haemost. 2009; 101: 77-85.
6) Ageno W., Prisco D.: La profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica maggiore elettiva: il ruolo di dabigatran. Approfondimenti SISET. 1/2009.
7) AFAR – Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation – Le Journal de la Société Française d’Anesthésie et de Réanimation – Décembre 2008 – Vol. 27 – Supplément 1 – p S1-S32- ISSN 0750-7658 Rivaroxaban : 1er inhibiteur direct du facteur Xa administre’ par voie orale. Résultats cliniques-efficacite’ et tolérance.


 

Parole chiave: terapia anticoagulante orale, Coumadin, Sintrom, tromboembolia arteriosa, fibrillazione atriale cronica, fibrillazione atriale parossistica, ictus, Dabigatran, tromboembolia venosa.
 

 

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