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Dr. Vittorio Dall'Aglio - Medico Chirurgo specialista in Cardiologia - Pordenone
 

Effetti emodinamici della somministrazione acuta di Captopril nello scompenso cardiaco congestizio cronico refrattario


VITTORIO DALL’AGLIO - GIANLUIGI BELLINI - PIERALVISE CHARMET MATTEO GASSIN - ANDREA VARIOLA - ALESSANDRO MENIN
ALDO MANFRONI - NEREO MENEGUZZO - ADRIANO BAZZI


Studio su 13 pazienti e revisione della letteratura
Estratto da:
GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA Vol. Xlll/II, n. 9, settembre 1983
EDIZIONI LUIGI POZZI s.r.l. - ROMA
 

ACUTE HEMODYNAMIC RESPONSE TO CAPTOPRIL IN CHRONIC CONGESTIVE HEART FAILURE (CHF) REFRACTORY TO CONVENTIONAL THERAPY. STUDY OF 13 PATIENTS AND REVIEW OF THE LITERATURE
We examined the acute hemodynamic response to Captopril, an oral converting enzyme inhibitor, in 13 patients with chronic congestive heart failure (CHF) refractory to conventional therapy, including other vasodilators. Captopril was administered in four increasing doses of 25, 50, 100 and 150 mg. The cardiac index (Cl) increased significantly (average + 22°/o) in patients with high plasma renin activity (PRA). Pulmonary artery diastolic pressure (PADP) considerably decreased in all patients. A moderate decrease in systemic arterial pressure (SAP) was also observed. The heart rate (HR) did not change. Peak effect occurred 90 minutes after administration for the Cl, 30 to 120 minutes for PADP and SAP. The drug was well tolerated. This study confirms the acute beneficial hemodynamic effects of Captopril in patients with CHF refractory to conventional therapy. The possible mechanisms are discussed and the literature is reviewed.

Introduzione

I fattori periferici svolgono un importante ruolo nella storia naturale dello scompenso cardiaco congestizio cronico (CHF)1,3,4,6,7,9,11,12,14,15,19,20,22,23,26. Il sistema renina-angiotensina rappresenta uno dei maggiori meccanismi di compenso che possono essere messi in atto in tale situazione1,3,6,7,12,14,19,20,21,22,23. Diversi Autori1,2,3,6,7,9,11,12,13,14,20,21,23,28,30 hanno dimostrato l’utilità del Captopril (inibitore dell’ACE (Angiotensin Converting Enzyme) disponibile per via orale) nella terapia del CHF. Tale farmaco è un vasodilatatore sistemico ad azione sia sul letto venoso che su quello arterioso; questo effetto è almeno in parte causato dall’inibizione del sistema renina-angiotensina3,6,20,21. Secondo alcuni AA., inoltre, il Captopril nei pazienti con CHF su base ischemica presenterebbe il vantaggio di migliorare la funzione ventricolare sn. diminuendo consistentemente, nel contempo, il consumo di O2 miocardico, a differenza del Prazosin e della Idralazina28. Un ulteriore vantaggio offerto dal Captopril rispetto ad altri vasodilatatori (Prazosin, Idralazina, Nitrati) consiste nell’assenza di ritenzione idrosodica in corso di trattamento cronico2,3,21. Restano peraltro da chiarire diverse incognite in merito ai possibili meccanismi d’azione degli inibitori dell’ACE6,9,20,21,23.
Gli scopi del nostro lavoro sono stati quelli di valutare gli effetti della somministrazione acuta del Captopril su alcuni parametri emodinamici di pazienti in CHF di severa entità e scarsamente controllato dalla terapia convenzionale, di confrontare i nostri dati con quelli della letteratura e di rivedere i possibili meccanismi d’azione del farmaco.

Metodi

Sono stati studiati 13 pazienti (12 maschi, 1 femmina), portatori di scompenso cardiaco congestizio cronico di severa entità, scarsamente controllato dalla terapia convenzionale (digitale, diuretici, altri vasodilatatori). Tutti i pazienti erano severamente compromessi dal punto di vista clinico (III o IV Classe funzionale NYHA) ed erano affetti da miocardiopatia congestizia (idiopatica in 10, ischemica in 3 pazienti).
L’età media era di 56,8 anni (35-68). I pazienti, dopo aver manifestato il loro consenso, venivano ammessi allo studio, durante il quale rimanevano nell’Unità di Terapia Intensiva Coronarica.
La ionemia basale era nei limiti della norma in 10 pazienti; un paziente presentava lieve iperkaliemia (5,3 mEq/l) ed un altro lieve ipokaliemia (3,4 mEq/l); un terzo mostrava una modesta deplezione cloro-sodica (96 e 132 mEq/l rispettivamente). Il contenuto sodico della dieta variava nei singoli pazienti da 2,7 a 3,4 g/die, rimanendo costante in ogni soggetto per tutta la durata dello studio. Durante lo stesso periodo veniva proseguita la terapia digitalica, diuretica e vasodilatatrice ai dosaggi precedentemente raggiunti, che avevano consentito una stabilizzazione clinica perdurante da almeno 48 ore il cui ulteriore aumento era reso impossibile per la comparsa di gravi effetti collaterali.
Lo studio iniziava con la misurazione dei parametri basali (1a giornata): veniva posizionato un catetere flottante in arteria polmonare (tipo Flexo-Pulmocath 3756.10 3F, 125 cm per 1 mm) da vena antecubitale, con misurazione di pressione in arteria polmonare tramite trasduttore Hewlett-Packard 1280 collegato a modulo Hewlett-Packard 78205A. Venivano inoltre determinati: pressione arteriosa sistemica (SAP) con metodo sfigmomanometrico, frequenza cardiaca (HR), portata cardiaca (metodo di Fick, con determinazione teorica del VO2), indice cardiaco (CI), attività reninica plasmatica (PRA) (metodo enzimatico, Kit Sorin: v.n. 0.24 - 3.24 ng/ml/ora, a paziente supino), creatinina clearance ed elettroliti urinari. In seconda giornata veniva iniziata la somministrazione orale di Captopril (Capoten R, Squibb) con una prima dose di 25 mg alle ore 6, preceduta dai prelievi per la determinazione dei dati ematochimici e dalla misurazione dei parametri emodinamici di cui sopra. I rilievi di: pressione diastolica in arteria polmonare (PADP), SAP, HR e CI venivano ripetuti ogni mezz’ora nelle prime 2 ore dopo somministrazione del Captopril, in seguito ogni ora sino alle 12. Alle 14 venivano somministrati 50 mg di farmaco; anche dopo tale dose le rilevazioni di cui sopra venivano effettuate ogni mezz’ora nelle prime 2 ore e poi ogni ora sino alle 20.
La determinazione dell’attività reninica plasmatica veniva effettuata immediatamente prima e 90 minuti dopo ogni singola somministrazione. I farmaci usuali venivano somministrati tra la seconda e la terza ora dopo l’assunzione di Capoten® . In terza giornata il programma era uguale a quello della seconda; venivano però aumentati i dosaggi del Capoten (100 mg alle ore 6, 150 mg alle 14). Per motivi tecnici lo studio è stato interrotto in 2 pazienti, rispettivamente dopo le dosi di 25 e 50 mg. Per quanto riguarda l’analisi statistica si è applicato il test t di Student, usando il t paired (tp) quando si dovevano confrontare coppie di dati ricavati da un unico soggetto, ed il t normale per confrontare 2 campioni riferentisi a soggetti diversi. E stata definita come «significativa» una differenza con p inferiore a 0.05, e come « quasi significativa » una differenza la cui probabilità è compresa tra 0.05 e 0.10.

Risultati

I valori medi emodinamici basali erano: CI = 2.23 l/m’/m2; PADP = 17.24 mm Hg; SAP = 112.31/73.46 mmHg; HR = 74.54/m’. Sono state valutate le variazioni percentuali di ognuno di tali parametri rispetto al valore rilevato prima di ciascuna somministrazione in ogni singolo paziente.
Per quanto riguarda la PRA, i valori basali erano normali in 4 pazienti (media 2.175 ng/ml/ora), elevati in 7. Nel gruppo di pazienti a PRA elevata, a causa del tipo di metodica impiegata per il dosaggio, non era possibile conoscerne il valore assoluto se esso superava i 48 ng/ml/ora. In 2 pazienti, per motivi tecnici, non è stato possibile ottenere i valori di PRA. In quei casi nei quali è stato possibile calcolarli esattamente prima e dopo ogni singola dose di Captopril, si è notato un significativo incremento dopo ciascuna somministrazione del farmaco (con percentuali medie di incremento pari a 577.55% dopo 25 mg, 136.1 % dopo 50 mg, 553.5% dopo 100 mg); solo in un caso (dopo 150 mg) si è avuto un calo di PRA del 50%.
La curva dell’andamento temporale del CI presentava il suo picco al 90° min’ dopo la somministrazione del farmaco, con valori massimi significati vamente più elevati nei pazienti a PRA basale elevata (+22.8% vs. + 7.05%, p<0.0025) (Fig. 1). In questi ultimi, inoltre, l’aumento del CI era più rapido. Alla sesta ora i valori di CI erano ancora al di sopra di quelli basali. I pazienti con PRA basale elevata presentavano picchi di massimo incremento di CI maggiori rispetto ai pazienti con PRA basale normale (Fig. 2); tale differenza era « quasi significativa » (t= 1.753; 0.05 Per quanto riguarda la PADP, la sua riduzione massima si verificava tra i 30 ed i 120 min’ dall’assunzione del farmaco (Fig. 3). Non vi era significativa differenza, nel comportamento di tale parametro, tra il gruppo a PRA basale normale e quello a PRA basale elevata (t=0.965; 0.30 Anche la SAP diminuiva dopo ogni dose di Captopril, e la riduzione massima si verificava entro 120 min’ dalla somministrazione del farmaco. Come per la PADP, non si riscontrava alcuna significativa differenza, nelle variazioni massime di SAP, tra il gruppo a PRA elevata e quello a PRA normale (t=0.591;0.50 La figura 4 mostra le massime variazioni percentuali dei parametri considerati, rispetto ai valori di controllo, dopo ogni singola dose di Captopril. Si può notare come le variazioni di SAP siano state percentualmente inferiori, per ogni dose somministrata, a quelle di CI e PADP, e come la HR non abbia mostrato alcuna significativa variazione, per ogni dose di Captopril.
Per quanto riguarda la risposta alle diverse dosi di farmaco per ogni parametro, la differenza che appare più evidente è il minor incremento massimo di CI con la dose di 25 mg, rispetto a quello riscontrato con le altre dosi; tale differenza non è però risultata statisticamente significativa. Il farmaco è stato ben tollerato. Non si sono verificate sensibili variazioni di creatininemia, creatinina clearance, ionemia.
 

Fig. 1: Variazioni percentuali (media di tutti i pazienti e tutti i dosaggi) dell’indice cardiaco (CI) dopo somministrazione di Captopril, sino alla sesta ora. PRA = attività reninica plasmatica basale.

Fig. 2: Variazioni percentuali massime di: indice cardiaco (CI), pressione diastolica in arteria polmonare (PADP), pressione arteriosa sistemica sistolica e diastolica (SAP s/d) dopo somministrazione di Captopril. PRA = attività reninica plasmatica basale.

Discussione

Nei casi di CHF da noi studiati il Captopril ha provocato, nella fase acuta della sua somministrazione, un significativo aumento dell’indice cardiaco nei pazienti a PRA basale elevata, ed una notevole diminuzione della pressione diastolica in arteria polmonare in tutti i casi. Tali dati, in accordo con quanto già riportato in letteratura, testimoniano il miglioramento della funzione cardiaca determinato dal farmaco nei soggetti portatori di CHF1,3,6,9,11,12,13,14,19,20,21,23,24,25,28,30
Anche per quanto riguarda la riduzione della pressione arteriosa sistemica, l’effetto scarsamente rilevante sulla frequenza cardiaca e l’aumento della PRA, i nostri risultati concordano con quelli riferiti da diversi Autori1,3,6,9,11,12,14,20,21,23,25,28,30.
Per il suo particolare meccanismo d’azione, il Captopril sembra costituire un approccio terapeutico più fisiologico, rispetto ai vasodilatatori tradizionali, nei CHF2,3,11,20,21. Il fatto che il farmaco si dimostri efficace anche in pazienti con valori di PRA basale nella norma è stato già riscontrato da altri Autori1,9,14,20; ciò potrebbe essere dovuto a meccanismi d’azione del Captopril diversi da quello sul sistema renina-angiotensina, quali una riduzione nella degradazione di bradichinina3,12,23,33, un’attivazione della produzione di prostaglandine23,31, una riduzione dell’increzione catecolaminica8,14. Tale possibile complesso meccanismo d’azione potrebbe essere alla base del disaccordo, esistente in letteratura, in merito alla correlazione tra miglioramento della funzione cardiaca con Captopril e valori basali di PRA10; secondo alcuni9,14,16,20 non vi sarebbe alcuna correlazione tra i due parametri di cui sopra, mentre altri6,8,11,12,19,21,23 hanno rilevato l’esistenza di una significativa correlazione tra diminuzione delle resistenze vascolari periferiche, miglioramento della funzione cardiaca e valori basali di PRA, nel senso di effetti emodinamici significativamente maggiori nei pazienti a PRA elevata. L’aumento dell’indice cardiaco, nei pazienti da noi studiati, è stato significativamente maggiore nel gruppo a PRA basale elevata rispetto a quello con PRA basale normale. Non è stata invece riscontrata alcuna significativa differenza, tra i due gruppi, per quanto concerne la diminuzione di PADP e SAP.
A questo proposito è da rilevare che il disaccordo esistente in letteratura, nei riguardi del rapporto PRA basale - effetti emodinamici del Capto pril, potrebbe riflettere, oltre ai meccanismi d’azione alternativi di cui sopra, anche le difficoltà che si incontrano nello stabilire l’attività e delineare i valori standard del sistema renina-angiotensina in pazienti con un equilibrio metabolico molto instabile come quelli in CHF20. Inoltre, non si sa bene se i valori di PRA che vengono misurati in queste situazioni siano direttamente correlati ai livelli ematici di angiotensina I20. Secondo Levine e coll.21, la presenza o meno di correlazione tra PRA basale e risposta emodinamica acuta al Captopril può dipendere dall’entità dei valori di PRA basale; quanto più essi sono elevati, tanto più è probabile che tale correlazione esista. D’altra parte, vi è generale accordo sul fatto che i pazienti in CHF che presentino iponatriemia ed elevata PRA basale, rispondono estremamente bene, dal punto di vista emodinamico, al Captopril8,11,20.

Fig. 4: Variazioni percentuali massime dei parametri considerati, dopo somministrazione di ogni singola dose di Captopril. CI = indice cardiaco; PADP = pressione diastolica in arteria polmonare; SAP = pressione arteriosa sistemica; HR = frequenza cardiaca.

Diversi Autori1,6,8,9,16,20,21 hanno riportato un’assenza di correlazione tra PRA e resistenze vascolari sistemiche basali; tale dato, peraltro, non significa necessariamente che l’angiotensina II non svolga un ruolo nella vasocostrizione sistemica che si ha nel CHF6. Infatti, in tale patologia, vi sono anche altri fattori che, insieme all’angiotensina II, possono contribuire ad elevare le resistenze sistemiche6: catecolamine29, accumulo di sodio ed acqua nelle pareti vascolari34 e forse vasopressina17.
D’altra parte, il ruolo del sistema renina-angiotensina-aldosterone nel CHF può essere molto variabile a seconda del grado di compromissione clinica10, venendo tale sistema attivato nelle fasi acute per tornare alla norma nelle fasi di stabilizzazione. Nel CHF, perciò, può esistere un ampio range di valori di PRA basali6,10,19 ed ogni paziente presenterebbe un proprio « profilo neuro-umorale »19,22. Per quanto riguarda i nostri pazienti, è da notare che quelli a PRA basale elevata erano i più compromessi dal punto di vista emodinamico. La riduzione della PADP che si osserva, con la somministrazione di Captopril, nei pazienti in CHF, oltre che al miglioramento della funzione ventricolare sn., può essere dovuta all’effetto del farmaco sul ritorno venoso sistemico, già rilevato da alcuni Autori3,14,21 ed evidenziato, fra l’altro, dalla diminuzione significativa della pressione atriale dx e del volume cardiopolmonare che si verifica in questi casi6,14,20. Non si conosce ancora con certezza l’esatto meccanismo con cui il farmaco riduce le resistenze sistemiche3,6,20.
Secondo alcuni3 il Captopril agirebbe maggiormente e più a lungo sul sistema venoso che non sulle arteriole; l’ipotesi più suggestiva alla base di tale azione sarebbe, secondo tali Autori, l’aumento di bradichinina circolante determinato dal farmaco tramite inibizione della chininasi II. Altri invece sostengono un’azione preminente del Captopril a livello arterioso sistemico, che si esplicherebbe in modo selettivo su alcuni distretti12.
È stato inoltre dimostrato uno scarso effetto dell’angiotensina II sul sistema venoso sistemico e, sperimentalmente, sul letto vascolare polmonare isolato nel cane5,20,27. Ciò nonostante in alcuni studi il Captopril ha determinato una riduzione delle resistenze polmonari totali ed arteriolari21,32. L’insieme di tali dati potrebbe, almeno in linea teorica, render conto della mancanza di una differenza statisticamente significativa da noi osservata nella riduzione della PADP, tra il gruppo di pazienti a PRA basale elevata e quello a PRA normale. Infatti, i meccanismi alternativi a quello sull’asse renina-angiotensina sopra citati potrebbero contribuire in misura rilevante anche alla venodilatazione ed alla riduzione delle resistenze polmonari determinate dal Captopril3,6,14,20. A questo proposito, si può ricordare la significativa correlazione esistente tra livelli plasmatici di noradrenalina e pressione in arteria polmonare, riscontrata da Levine e Coll.22 in pazienti con CHF. Tale correlazione, se da una parte può essere interpretata semplicemente come riflesso della gravità dello scompenso sulle resistenze polmonari, dall’altra rende non escludibile la possibilità di un effetto diretto del sistema nervoso simpatico sui vasi polmonari18,22.
Rimane peraltro ancora da dimostrare con certezza se il Captopril possa effettivamente agire tramite i meccanismi alternativi sopra citati6,20; uno di essi (la riduzione dell’increzione catecolaminica), fra l’altro, potrebbe semplicemente essere secondario al miglioramento della funzione cardiaca determinato dal farmaco14,20.
In conclusione, nei pazienti da noi studiati, è stata confermata l’efficacia della somministrazione acuta di Captopril, nello scompenso cardiaco congestizio cronico. Resta da stabilire se ed in quale misura il farmaco possa agire attraverso meccanismi diversi da quello sull’asse renina-angiotensina.

Appendice

Analisi statistica
Si riportano tp e p (per ogni dose di Captopril) relativi a:
1) Incrementi massimi di CI entro le prime 2 ore dalla somministrazione di Captopril. 25 mg : tp = 3.981, 0.001 2) Diminuzioni massime di PADP entro le prime 2 ore dalla somministrazione di Captopril. 25 mg : tp = 4.154, 0.001 3) Diminuzioni massime di SAP entro le prime 2 ore dalla somministrazione di Captopril. 25 mg : tp = 7.322, p<0.001 per la sistolica
tp = 5.622, p<0.001 per la diastolica 50 mg : tp = 4.600, 0.001 tp = 3.277, 0.005 tp = 4.122, 0.001 tp =4.437, 0.001 Ringraziamento
Desideriamo ringraziare le infermiere professionali dell’Unità di Terapia Intensiva Coronarica per la preziosa collaborazione prestata.

Riassunto Tredici pazienti, portatori di scompenso cardiaco congestizio cronico (CHF) scarsamente controllato dalla terapia convenzionale, sono stati trattati con Captopril (Capoten® Squibb) in somministrazione acuta per via orale (25, 50, 100, 150 mg successivamente). Il farmaco ha determinato un significativo aumento dell’indice cardiaco (CI) (media 22%) nei pazienti con attività reninica plasmatica (PRA) basale elevata. La pressione diastolica in arteria polmonare (PADP) è diminuita notevolmente in tutti i pazienti. La pressione arteriosa sistemica (SAP) è diminuita in misura percentualmente inferiore alle variazioni di CI e PADP. Il massimo effetto è stato osservato mediamente dopo 90 minuti dalla somministrazione del farmaco per quanto concerne il CI, tra il 30° ed il 120° minuto per la PADP e la SAP. La frequenza cardiaca (HR) non si è modificata significativamente. Il farmaco è stato ben tollerato.
Viene confermata l’utilità del Captopril, in somministrazione acuta, nel CHF. Vengono inoltre riesaminati, sulla base della letteratura, i possibili meccanismi d’azione del farmaco e le differenze tra quest’ultimo ed altri vasodilatatori.

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Parole chiave: Scompenso cardiaco congestizio, Captopril
Key Words: Congestive heart failure, Therapy, Captopril
 

 

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