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Dr. Vittorio Dall'Aglio - Medico Chirurgo specialista in Cardiologia - Pordenone
 

Congresso Della Societa’ Europea di Cardiologia 2022 - THE LANCET

Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of large-scale, randomised, double-blind trials


Open AccessPublished:August 29, 2022

Meta-analisi CTT: i benefici CV delle statine superano il piccolo rischio di sintomi muscolari

29 agosto 2022

Al  Congresso della Societa’ Europea di Cardiologia di quest’anno e’ stato riportato un interessante lavoro, pubblicato anche sulla prestigiosa rivista “The Lancet”, da cui risulta l’ennesima conferma che i benefici delle Statine sono largamente superiori ai percentualmente lievi rischi di miopatia e che quest’ultima e’ spesso “ipotizzata” da paziente ma non confermata.

Mentre la terapia con statine ha causato un piccolo aumento proporzionale delle segnalazioni di dolore muscolare, principalmente nel primo anno di trattamento, "i piccoli rischi di sintomi muscolari sono molto inferiori ai noti benefici cardiovascolari", secondo i ricercatori che presentano i risultati di un’analisi su larga scala meta-analisi di oltre 20 studi randomizzati sulla terapia con statine nell’ambito del Congresso ESC 2022 a Barcellona e pubblicata contemporaneamente su The Lancet.

I risultati si basano su un’analisi dei dati dei singoli partecipanti inclusi in 23 studi sulla terapia con statine in doppio cieco su almeno 1.000 partecipanti condotti tra gennaio 1990 e giugno 2021. Tutti gli studi avevano una durata del trattamento programmata di almeno due anni e hanno confrontato una delle due terapie con statine vs. placebo (n=123.940) o strategie di trattamento con statine più intensive vs. meno intensive (n=30.724). 

I risultati complessivi hanno rilevato che i regimi con statine hanno causato un piccolo aumento relativo del 3% del numero di prime segnalazioni di sintomi muscolari, ma la maggior parte delle segnalazioni si è verificata in gran parte durante il primo anno di trattamento (tasso di eccesso assoluto di 11 eventi per 1.000 persone-anno). La maggior parte (>90%) di tutte le segnalazioni di sintomi muscolari da parte dei partecipanti alla terapia con statine non erano dovute alla statina, ha affermato Colin Baigent, MD, che ha presentato i risultati. Inoltre, la maggior parte degli aumenti riportati dei sintomi (e della durata dei sintomi) sono stati maggiori negli individui che assumevano regimi più intensivi di statine rispetto a quelli in terapia meno intensiva.

Inoltre, i ricercatori hanno affermato che "l’aumento relativo del tasso di sintomi muscolari era simile in un’ampia gamma di partecipanti allo studio ed era indipendente dalla variazione dei metodi utilizzati per  accertare i sintomi, suggerendo che gli effetti relativi osservati delle statine sui sintomi muscolari sono probabilmente  generalizzabili".

Sulla base di questi risultati, gli Autori suggeriscono una chiara necessità sia di rivedere la gestione clinica dei sintomi muscolari nei pazienti che assumono statine sia di rivedere le informazioni sul foglietto esplicativo (bugiardino) del farmaco. "In particolare, per i pazienti che riferiscono sintomi muscolari lievi durante l’assunzione di una statina, i nostri risultati suggeriscono che è molto probabile che i sintomi non siano dovuti alla statina e la terapia con statine dovrebbe continuare fino a quando non saranno state esplorate altre potenziali cause", scrivono. 

Le malattie cardiovascolari aterosclerotiche, principalmente infarto del miocardio e ictus ischemico, hanno causato circa 18 milioni di decessi nel mondo nel 2019 e il colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) è un importante fattore di rischio causale. Studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che la riduzione a lungo termine delle concentrazioni di colesterolo LDL con un inibitore della 3-idrossi 3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (cioè una statina) riduce l’incidenza di infarto miocardico e di ictus ischemico di circa un quarto per ogni riduzione di 1 mmol/l di colesterolo LDL (38,6 mg/decilitro o %cc) raggiunta, che corrisponde ad evitare circa 50 eventi vascolari maggiori in quelli con malattia vascolare preesistente (prevenzione secondaria) e 25 eventi vascolari maggiori quando utilizzato per la prevenzione primaria, in ogni 1000 persone che hanno assunto  questa terapia per 5 anni.

Inoltre, un regime più intensivo con statine (cioè 40-80 mg di atorvastatina una volta al giorno, o 20-40 mg di rosuvastatina una volta al giorno), che potrebbe ridurre il colesterolo LDL di 2 mmol/l, preverrebbe il doppio degli eventi vascolari maggiori, e un trattamento più lungo produce maggiori benefici. Per una data riduzione del colesterolo LDL, si
osservano simili riduzioni proporzionali del rischio in un’ampia gamma di pazienti (inclusi uomini e donne, pazienti più anziani e più giovani e quelli con o senza una precedente storia di malattie cardiovascolari).
Di conseguenza, le statine sono ora utilizzate da milioni di persone in tutto il mondo. I loro benefici sono ben noti da molti anni. Esse possono essere considerate come farmaci “salva vita”.

Questi risultati di studi randomizzati in doppio cieco suggeriscono che quando un paziente riferisce sintomi muscolari durante l’assunzione di una statina, la probabilità che sia effettivamente causata dalla statina è bassa (<10%). Di conseguenza, le attuali raccomandazioni sulla gestione di tali sintomi muscolari dovrebbero essere riviste.

È noto che le statine possono, raramente, causare un danno muscolare vero e proprio (cioè, miopatia [circa un caso in più ogni 10 000 persone-anno]; o, in una forma più grave, rabdomiolisi [circa 2-3 casi per 100 000 persone- anni, ma questo principalmente nel caso le Statine vengano incongruamente associate a Fibrati]) come indicato da sintomi muscolari accompagnati da cambiamenti biochimici (p. es., aumenti multipli della creatina chinasi) (sintomi e danno peraltro reversibili-salvo la rabdomiolisi, peraltro rarissima-con la sospensione della Statina).

Tuttavia, continuano ad esservi, da parte dei pazienti, preoccupazioni ingiustificate per quanto riguarda gli effetti avversi muscolari correlati alle statine, sebbene le revisioni dei dati di studi randomizzati  abbiano mostrato che la maggior parte di tali sintomi muscolari è dovuta al cosiddetto effetto nocebo o drucebo (cioè che non sono generalmente dovuti alla statina). 

Il "gold standard" per testare gli interventi terapeutici nelle persone è lo studio clinico "randomizzato, controllato con placebo", in cui i volontari  vengono assegnati in modo casuale (=random) ad un gruppo di test che riceve l’intervento terapeutico (in questo caso, la Statina) o ad un gruppo di controllo che riceve un placebo (cioe’ una sostanza inattiva che sembra il farmaco o il trattamento da testare ma non lo e’, senza che il paziente lo sappia). Il confronto dei risultati dei due gruppi suggerisce se i cambiamenti nel gruppo di test derivano dal trattamento o si verificano per caso. L’effetto placebo è un risultato benefico per la salute risultante dall’anticipazione , nella psiche del paziente, che l’ intervento aiuterà. Il paziente cioe’ si convince di star meglio con la sostanza che ha assunto, anche se essa non e’ la sostanza farmacologica.

Nel caso delle Statine, sull’effetto placebo prevale invece quello “nocebo”, cioe’ il paziente si convince (generalmente per “sentito dire”) che la Statina provoca mialgie-miopatia e, anche se assume il placebo (cioe’ una sostanza assolutamente inattiva dal punto di vista farmacologico) si “sente comparire” mialgie e le attribulisce alla Statina (che invece non assume), oppure attribuisce alla Statina (che non assume) mialgie dovute ad altre cause, spesso preesistenti. L’entita’ di tale effetto nocebo puo’ aumentare se il paziente sa di assumere una Statina e dipende molto dalla labilita’ o meno della psiche del paziente.  

L’ effetto drucebo (DRUg + plaCEBO)  confronta l’intensità dei sintomi quando si utilizza un farmaco in condizioni in cieco (il paziente non sa cosa assume, se placebo o farmaco)  e in aperto (il paziente sa cosa assume) e fornisce informazioni quantitative sulla misura in cui i sintomi possono derivare dalla sola aspettativa. Gli effetti benefici causati dall’aspettativa, piuttosto che dall’azione farmacologica del farmaco (analogo al placebo), sono definiti "effetto drucebo positivo", mentre gli effetti negativi avversi  (analoghi al nocebo) sono definiti "effetto drucebo negativo".

Inoltre, la maggior parte degli studi sull’intolleranza alle statine, o sui sintomi muscolari associati alle statine, riportano le percentuali di pazienti che non aderiscono al regime con Statine a causa dei sintomi che attribuiscono a una statina. Tuttavia, tali stime possono potenzialmente essere fuorvianti, perché una parte di tali sintomi non sarà realmente dovuta alla statina anche se il paziente li attribuisce ad essa. Forse come conseguenza, c’è una diffusa disinformazione e confusione tra i pazienti sulla sicurezza delle statine.

Per fornire informazioni più affidabili circa le dimensioni, la gravità e la tempistica di eventuali effetti avversi causati da vari regimi di statine, il programma Collaborativo Cholesterol Treatment Trialists (CTT) ha cercato nuovi dati sui singoli partecipanti su tutti gli eventi avversi registrati, insieme a informazioni di supporto sui metodi utilizzato per registrare e classificare tali eventi in ogni studio. Sono stati richiesti ai singoli partecipanti (e cio’ e’ molto importante in quanto consente di analizzare individualmente, caso per caso, i dati ed i potenziali effetti confondenti) dati su tutti gli eventi avversi o presunti tali, inclusi i tempi di tali eventi, i tempi e le ragioni dell’interruzione del trattamento in studio, l’uso di statine non testate dalla farmacopea ufficiale , l’uso di altri farmaci descritti come statine ma in realta’ sostanze non sottoposte a trial scientifici, comorbidità e risultati di laboratorio (compresa la creatina chinasi per quelli relativi ai muscoli). Prima dello smascheramento dell’assegnazione del trattamento( cioe’ lo smascheramento dei pazienti che hanno assunto placebo e di quelli che invece hanno assunto Statina), gli esiti muscolari non miopatici erano classificati come: mialgia, dolore agli arti, altro dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari o spasmo, qualsiasi dolore muscolare (cioè, la combinazione dei quattro risultati precedenti), affaticamento o debolezza muscolare e qualsiasi dolore o debolezza muscolare . Sono stati ricercati i valori di creatinchinasi  ottenuti entro 2 settimane dagli eventi segnalati per verificare qualsiasi evidenza biochimica di danno muscolare e valutato l’effetto della statina sulla distribuzione di tutti i valori di creatinchinasi (riportati come multipli del limite superiore specifico dello studio di normale-ULN ). Sebbene il protocollo specificasse che la miopatia sarebbe stata definita come dolore o debolezza muscolare accompagnata da creatina chinasi più di dieci volte l’ULN, vi era peraltro una frequente assenza di dati sulla creatina chinasi.

La miopatia (basata sulla codifica del dizionario medico per le attività regolatorie) è stata segnalata essere nello  0,08% di quelli a cui era stato assegnato un regime con statine rispetto allo 0,04% di quelli assegnati al placebo.
Nelle analisi dei regimi più intensivi rispetto a quelli meno intensivi, sono stati segnalati pochi casi di miopatia con 80 mg di atorvastatina una volta al giorno, ma nello studio SEARCH è stata riscontrata una chiara evidenza di un eccesso con 80 mg di simvastatina una volta al giorno (dosaggio di Simvastatina che non è più approvato) rispetto a 20 mg di simvastatina una volta al giorno.

Sulla base delle prove disponibili dall’Heart Protection Study, il piccolo eccesso di rischio sembrava essere dovuto a eventi che di solito non portavano all’interruzione del trattamento (coerente con l’evidenza di una precedente revisione dei dati tabulari degli studi sulle statine), e non ha comportato un cambiamento clinicamente significativo nella creatina chinasi. Questo risultato indica che la maggior parte degli episodi di dolore o debolezza muscolare causati da una statina erano clinicamente lievi.

Gli Autori del presente Studio hanno scoperto che i sintomi muscolari causati dalla terapia con statine non erano più gravi della gravità media dei sintomi non causati da una statina.

A condizione che la terapia con statine venga assunta per alcuni anni, le riduzioni assolute degli eventi vascolari maggiori supereranno di gran lunga qualsiasi piccolo eccesso di sintomi muscolari che si verifica subito dopo l’inizio del trattamento. Ad esempio, per ogni 1000 persone in cui il colesterolo LDL si abbassa di circa 1 mmol/L ( 38,6 mg /dl o %cc) per 5 anni (cioè un effetto facilmente ottenibile in quasi tutti i pazienti con una statina di intensità moderata), le statine potrebbero causare 11 episodi (generalmente lievi) di dolore o debolezza muscolare, ma prevengono  50 eventi vascolari maggiori in quelli con malattia vascolare preesistente (prevenzione secondaria) e 25 eventi vascolari maggiori in quelli senza malattia vascolare preesistente (prevenzione primaria).

Inoltre, un regime ad alta intensità in grado di ridurre il colesterolo LDL del 50% produrrebbe in media una riduzione di almeno 2 mmol/L del colesterolo LDL nelle persone con un colesterolo LDL di 4 mmol/L o più e ci si aspetta che prevenga il doppio degli eventi vascolari maggiori in ciascun contesto, ma senza alcun aumento materiale del tasso di eccesso di dolore o debolezza muscolare rispetto a un regime che riduce il colesterolo LDL di 1 mmol/L. Inoltre, un trattamento per più di 5 anni produrrà benefici cardiovascolari ancora maggiori.

Attualmente, la gestione dei pazienti che riferiscono sintomi muscolari durante la terapia con statine è impegnativa, poiché la convinzione che la terapia con statine spesso causi tali sintomi è incoraggiata dall’etichettatura dei farmaci e da altre fonti di informazioni fuorvianti (che contribuiscono al cosiddetto effetto nocebo o drucebo, dove aspettative negative possono portare a effetti avversi percepiti)(es. informazioni senza costrutto che il paziente riceve da conoscenti, giornali o che sente dire).

Al contrario, i risultati di questo Studio confermano che, nella maggior parte dei casi, è improbabile che la terapia con statine sia la causa del dolore muscolare in una persona che assume la terapia con statine. Questo risultato è particolarmente vero se il trattamento è stato ben tollerato per un anno o più prima di sviluppare i sintomi; ma, anche durante il primo anno di un regime di statine a intensità moderata, è probabile che sia la causa solo in circa un paziente su 15 che riporta sintomi muscolari, salendo a circa uno su 10 in quelli che stanno assumendo un regime più intensivo. In altre parole, la statina non è la causa dei sintomi muscolari in oltre il 90% degli individui che riportano tali sintomi.

In conclusione, questa meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti di studi randomizzati ha rilevato che la terapia con statine provoca un piccolo aumento proporzionale delle segnalazioni di dolore muscolare, in gran parte durante il primo anno dopo l’inizio del trattamento. Questi risultati hanno mostrato che i sintomi potrebbero differire da quelli osservati nei pazienti con miopatia (i pazienti potrebbero riferire mialgia, crampi, dolore agli arti, affaticamento o debolezza o qualche altro dolore muscoloscheletrico) senza una buona evidenza che l’aumento proporzionale del rischio vari tra i diversi tipi di pazienti o statine con capacità equivalenti di riduzione delle LDL.  Per tutti i pazienti per i quali potrebbe essere presa in considerazione la terapia con statine, l’evidenza quantitativa da precedenti analisi di ampi studi all’interno della collaborazione CTT indicano chiaramente che il rischio è ampiamente superato dai benefici cardiovascolari delle statine. I  risultati di questo Studio suggeriscono che è necessario rivedere le strategie raccomandate per la gestione di tali sintomi e rivedere le informazioni nell’etichetta del farmaco per le statine. In particolare, per i pazienti che riferiscono sintomi muscolari lievi durante l’assunzione di una statina, i  risultati suggeriscono che è molto probabile che i sintomi non siano dovuti alla statina e la terapia con statine (eventualmente modificabili, nel caso il paziente lamenti mialgie od analoghi, anche a scopo psicologico, in tipo e/o dose poi gradualmente crescente a seconda dei casi) dovrebbe continuare fino a quando non saranno state esplorate altre potenziali cause. 

Dr. Vittorio Dall’Aglio 5/9/2022
 

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