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Dr. Vittorio Dall'Aglio - Medico Chirurgo specialista in Cardiologia - Pordenone
 

Trattamento dell’ipercolesterolemia nella pratica clinica nel 2015: sfide e recenti sviluppi

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nei paesi sviluppati; inoltre la loro incidenza cresce proporzionalmente al crescere dell’eta’ media della popolazione. Il loro impatto economico e’ gia’ ora enorme; solo negli U.S.A. vengono spesi oltre 320 miliardi di Dollari ogni anno per tali malattie, incluso l’ictus. L’intervento che si e’ dimostrato , considerato singolarmente, piu’ efficace nel ridurre il rischio cardiovascolare e’ l’abbassamento della Colesterolemia LDL (Low-Density Lipoprotein)(LDL-C), cioe’ del colesterolo cosiddetto “cattivo”, a valori normali, attraverso l’uso di dieta (peraltro non sempre seguita o sufficientemente efficace), esercizio fisico (il cui tipo e la cui intensita’ vanno peraltro commisurati alle caratteristiche del paziente, non deve mai essere eccessivamente stressante e deve comunque essere, almeno all’inizio, graduale e moderato) e, principalmente, tramite farmaci specifici per abbassare le LDL-C (Statine).

La Letteratura e’ ricca di lavori, studi e meta-analisi evidenzianti il fatto che aumentati livelli di LDL-C costituiscono un fattore di rischio “maggiore” (cioe’ di grande importanza) per malattie cardiovascolari. In base a tali dati, tutte le maggiori Linee Guida Mondiali raccomandano un aggressivo abbassamento dei valori di LDL-C in chi e’ ad aumentato rischio cardiovascolare. Nel corso degli ultimi decenni, numerosi e grandi lavori clinici hanno dimostrato inequivocabilmente che le Statine (farmaci che agiscono inibendo la sintesi epatica del colesterolo) riducono efficacemente le LDL-C ed il rischio cardiovascolare. Conseguentemente, le Statine sono tra i farmaci piu’ prescritti al mondo.

Molti studi hanno dimostrato che vi e’ una relazione continua tra i livelli di LDL-C circolanti ed il rischio cardiovascolare, senza un’apparente soglia sotto la quale abbassare ulteriormente i livelli di LDL-C non si associ ad un ulteriore abbassamento del grado di rischio cardiovascolare. Conseguentemente, le Linee Guida hanno adottato il principio secondo cui “lower is better”, cioe’ piu’ basso e’ (il valore di LDL-C) meglio e’ per il paziente. Quindi, i valori di LDL-C da raggiungere come obiettivo ottimale della terapia sono stati progressivamente abbassati col passare degli anni.

Le Statine, nel loro insieme, hanno dimostrato di abbassare i livelli di LDL-C dal 30 al 50% a seconda del tipo di Statina usato, del dosaggio e di caratteristiche inerenti al paziente. Purtroppo, un parte sostanziosa di pazienti non riesce a raggiungere i livelli di LDL-C ottimali pur essendo in trattamento col massimo dosaggio consentito e/o possibile di Statina. Inoltre, diversi pazienti non tollerano dosi adeguate di Statine per mialgie, che costituiscono l’effetto collaterale piu’ frequentemente riscontrato nel corso di tali trattamenti. A parte le Statine, solo un altro farmaco ipolipemizzante (l’Ezetimibe), tra quelli correntemente in commercio, ha dimostrato , in studi clinici, di migliorare l’evoluzione clinica di pazienti ipercolesterolemici ad alto rischio e con un buon profilo di tollerabilita’, pur non raggiungendo, in termini di abbassamento di LDL-C e livelli di protezione cardiovascolare, le Statine. Altri farmaci testati per la terapia dell’ipercolesterolemia sono risultati o troppo scarsamente efficaci o gravati da effetti collaterali non accettabili. La ricerca farmacologica si e’ quindi notevolmente impegnata per trovare nuove molecole in grado di ridurre ulteriormente i livelli di LDL-C e migliorare ulteriormente la prognosi dei pazienti. In tal senso, i farmaci piu’ recenti ed attualmente piu’ promettenti sono gli inibitori della PCSK9, che agiscono inibendo l’inattivazione dei recettori per le LDL presenti sulla membrana cellulare epatica; tale inibizione comporta quindi un aumento dei recettori, un’aumentata captazione e metabolizzazione intracellulare delle LDL circolanti da parte della cellula epatica, con conseguente riduzione delle LDL circolanti nel sangue. Importanti studi hanno dimostrato che la riduzione delle LDL circolanti da parte di tali farmaci arrivava sino a circa il 47 (e talora anche sino al 60)%. Un altro dato importante evidenziato da tali studi e’ che l’effetto degli inibitori della PCSK9 e’ additivo (e non alternativo) a quello delle Statine, il che’ fa’ si’ che la maggior parte dei pazienti possa raggiungere livelli di LDL-C molto bassi. Due di questi farmaci hanno inoltre dimostrato di poter migliorare ulteriormente la prognosi cardiovascolare dei pazienti trattati, anche se non si conosce ancora l’effetto a lungo termine di tali farmaci, data la loro relativamente recente introduzione. L’EMA (European Medicine Agency) ha dato la sua approvazione per il marketing di due di questi farmaci (luglio 2015), da usarsi in aggiunta alle Statine per abbassare elevati livelli di Colesterolemia in pazienti che non riescono a controllarla tramite l’uso di dosi ottimali di Statine oppure in pazienti che non possono assumere le Statine stesse. La F.D.A. (Food and Drugs Administration, U.S.A.) ha anch’essa (luglio ed agosto 2015) dato la sua approvazione all’introduzione nel mercato di tali due farmaci. Ovviamente, solo ulteriori studi a lungo termine su vaste e non selezionate popolazioni del mondo reale ci diranno di piu’ su efficacia- tollerabilita’ a lungo termine e sul grado di miglioramento della prognosi dei pazienti a lungo termine di questi farmaci, tenendo sempre come punto di riferimento le Statine, che rimangono tuttora il caposaldo della terapia delle ipercolesterolemie e della prevenzione cardiovascolare nei casi in cui esse siano indicate. Inoltre, questi studi ci diranno anche se la relazione inversa tra valori di LDL-C e rischio cardiovascolare persista a lungo termine anche per valori sempre piu’ bassi di LDL-C senza che vi sia un valore “ limite”, come e’ emerso dagli studi sino ad ora effettuati. Gli inibitori della PCSK9 per ora non sono disponibili in commercio in Italia, sono somministrabili per ora solo per iniezione sottocute e si presume che il loro costo in termini economici sara’ elevato. I loro campi di utilizzo maggiori, per il momento, si possono ipotizzare sia come complemento (effetto additivo sopra riportato) ad una terapia Statinica condotta alle massime dosi tollerabili in casi di Ipercolesterolemie medio-gravi o gravi (tipo quelle familiari) in cui le Statine da sole non siano sufficienti a ricondurre le LDL-C nella norma oppure nei casi in cui le Statine non possano essere somministrate. Per ora, il profilo di tollerabilita’ di questi nuovi farmaci sembra buono.

LDL-C come fattore di rischio cardiovascolare maggiore

La colesterolemia LDL e’ ampiamente e da molto tempo riconosciuta come fattore chiave nel determinismo dell’aterosclerosi, cioe’ nella formazione delle placche aterosclerotiche sulla parete interna delle arterie, placche che possono col tempo od anche improvvisamente portare ad una vasta serie di conseguenze, anche letali, che variano a seconda delle arterie interessate (e quindi degli organi colpiti) , dell’entita’ dell’ostruzione arteriosa determinata dalle placche stesse e dell’imprevedibilita’ della loro evoluzione, quest’ultima almeno in parte legata anche alla struttura istologica della placca (placca “a rischio”, placca “stabile” anche se tali definizioni hanno un’utilita’ predittiva solo in termini probabilistici , mai di certezza). L’aterosclerosi e’ la malattia che sta alla base della maggior parte degli eventi cardiovascolari e vi sono ormai irrevocabili evidenze del beneficio clinico provocato dall’abbassamento terapeutico efficace di LDL-C. L’importanza di migliorare i profili dei lipidi circolanti nel nostro sangue e’ ampiamente riconosciuta dalle principali Linee Guida correnti; per tutti i pazienti con aumentato profilo di rischio cardiovascolare –la cui stratificazione anamnestica e’ di fondamentale importanza per individuare il grado di rischio del paziente- viene consigliata una combinazione di modificazione dello stile di vita (quando necessaria, se fattibile e con i dovuti buon senso e moderazione-gradualita’) e di farmaci ipolipemizzanti (nel caso delle ipercolesterolemie, le Statine in primis). Dato l’accumularsi di evidenze che esiste una relazione inversa tra valori di LDL-C e prognosi clinica, le Linee Guida piu’ recenti raccomandano di abbassare progressivamente LDL-C il piu’ possibile.

Ampi studi hanno dimostrato consistentemente che vi e’ una continua e forte relazione tra i valori di LDL-C circolanti ed il rischio cardiovascolare. Studi clinici ed epidemiologici hanno dimostrato inoltre che non vi e’ un valore “limite” di LDL-C al di sotto del quale non vi sia piu’ beneficio e che quindi resta valido l’assioma “lower is better”, cioe’ piu’ basso e’ e meglio e’, almeno per il rischio cardiovascolare.

Per quanto riguarda le Statine, una metanalisi di ben 27 studi comprendenti piu’ di 170.000 pazienti ha dimostrato che ogni riduzione di 38,6 mg% di LDL-C comporta una riduzione di circa il 20% del rischio cardiovascolare globale. Altro elemento importante era che il beneficio in termini di riduzione di rischio cardiovascolare ottenuto tramite la riduzione di LDL-C non era limitato ai pazienti a rischio medio-alto od alto ma era altrettanto evidente anche in quelli con profilo di rischio relativamente favorevole. Un altro importante studio ha evidenziato come il beneficio delle Statine in termini di riduzione di rischio cardiovascolare sia evidente anche nei pazienti con valori di colesterolemia pre-trattamento bassi o normali. Ad esempio, pazienti con valori di LDL-C basali di circa 115 mg% o meno presentavano, sotto trattamento con Statine, una riduzione del 20-30% di eventi cardiovascolari maggiori , comparabile a quella ottenuta nei pazienti con piu’ elevati valori di colesterolemia. Questi dati, cosi’ come la sicurezza d’uso delle Statine nei pazienti con valori di LDL-C pretrattamento di circa 80 mg od anche meno, sono stati confermati dall’ampia metanalisi di cui sopra. Cio’ nonostante, la riduzione in termini assoluti (e non solo percentuali) di rischio e’ piu’ piccola nei pazienti con valori basali di LDL-C piu’ bassi, in primo luogo perche’ in questi casi la riduzione di LDL-C ottenuta con le Statine e’ di minor entita’ rispetto ai casi con valori di partenza piu’ alti, in secondo luogo perche’ questi pazienti hanno gia’ di base un profilo di rischio cardiovascolare piu’ basso.

Diversi studi clinici hanno comparato dosi piu’ alte con dosi piu’ basse di Statine. Questi studi, cosi’ come la metanalisi di cui sopra, hanno dimostrato l’effetto benefico di un piu’ aggressivo abbassamento dei valori di LDL-C con dosi piu’ elevate di Statine (e/o con Statine piu’ potenti) in termini di riduzione del rischio cardiovascolare. Anche questi studi hanno confermato il concetto di “lower is better”.

Abbassare aggressivamente i valori di LDL-C e’ esente da rischi?

Il colesterolo e’ un importante componente delle membrane cellulari ed e’ un precursore nella sintesi degli ormoni steroidi. In questi ultimi anni sono state avanzate riserve circa la sicurezza di ottenere estremi abbassamenti dei valori di LDL-C sulla base di studi che hanno avanzato l’ipotesi che vi possa essere un’associazione, in alcuni casi, tra estremi abbassamenti di LDL-C ed aumento di incidenza di ictus emorragico, cancro, diabete mellito, morte traumatica (?) e suicidi. Inoltre, e’ stato ipotizzato che un eccessivo abbassamento della colesterolemia possa essere associato con effetti neuro-cognitivi avversi.
In realta’, molte di queste presunte associazioni possono essere spiegate tramite il principio della causalita’ inversa, per cui valori di bassa colesterolemia sono la conseguenza (e non la causa) di patologie preesistenti precedentemente non diagnosticate, quali ad es. cancro, patologie vascolari e neurologiche. Per quanto riguarda la presunta associazione con l’insorgenza di diabete essa potrebbe in realta’ essere dovuta al fatto che molti dei pazienti ipercolesterolemici trattati con Statine sono anche portatori di sindrome metabolica con tendenza a sviluppare diabete, che quindi avrebbero presumibilmente comunque sviluppato anche in assenza di terapia statinica. Infine, un’importante osservazione e’ che individui portatori per tutta la vita di bassi livelli di LDL-C a causa di mutazioni genetiche non presentano disordini endocrinologici ne’ altre anomalie funzionali o del tipo sopra descritto.

Ictus emorragico

I dati sono contrastanti e non univoci. Due recenti ampie metanalisi di studi su trattamento con Statine hanno evidenziato un non significativo eccesso di ictus emorragici nei pazienti in terapia Statinica, particolarmente in quelli che avevano raggiunto valori molto bassi di LDL-C. Cio’ peraltro potrebbe essere dovuto ad una maggior predisposizione, per altri motivi non concernenti le Statine, di tali pazienti all’ictus. I pazienti in trattamento con Statine, infatti, sono spesso anche ipertesi, vasculopatici, diabetici, fumatori e con familiarita’ per eventi cardiovascolari. Il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Statine in questo campo continua a rimanere largamente a favore del beneficio delle stesse sul rischio di ictus ischemico e di eventi aterotrombotici coronarici e non.

Cancro

Diversi studi hanno rilevato come la presenza di valori molto bassi di LDL-C possa essere associata ad un aumentato rischio di cancro, particolarmente della mammella e gastrointestinale. Cio’ peraltro potrebbe essere dovuto a casualita’ (il riscontro di una certa associazione tra due fattori non significa necessariamente che l’uno sia causa dell’altro e cio’ soprattutto se lo studio e’ di coorte-osservazionale e non controllato-randomizzato; in altre parole la statistica va sempre interpretata clinicamente ed anche sulla base della potenza – affidabilita’ predittiva degli studi), presenza di altri fattori favorenti il cancro e/o ad un rapporto di causalita’ inversa per cui negli anni che precedono la manifestazione clinica del cancro si ha una progressiva diminuzione dei valori di colesterolemia dovuta la cancro stesso, oppure al fatto che, essendo le morti per eventi cardiovascolari significativamente ridotte in chi ha bassi valori di LDL-C, percentualmente le morti per cancro (che, insieme alle patologie cardiovascolari, rappresenta la causa piu’ frequente di decesso) “sembrano” piu’ elevate nei gruppi a basso LDL-C. Una recente ampia meta-analisi ha fornito una dettagliata relazione sull’eventuale associazione tra Statine e rischio di cancro, cosi’ come sugli effetti legati al raggiungimento di valori di LDL-C molto bassi. I risultati di ben 27 studi su pazienti in terapia Statinica e piu’ di 10.000 pazienti con cancro hanno dimostrato l’assenza di un’associazione tra uso di Statine e rischio di cancro, sia globale che di particolari tipi dello stesso. Inoltre, non vi era una tendenza verso una piu’ alta incidenza di cancro in seguito a terapie prolungate e/o aggressive su LDL/C, nemmeno tra i pazienti con valori di LDL-C molto bassi. In conclusione, tali recenti e statisticamente validi dati hanno fornito una rassicurante evidenza sul fatto che un abbassamento “aggressivo” di LDL-C non e’ associata con aumentato rischio di cancro , nemmeno nei pazienti con valori di LDL-C molto bassi.

Diabete

Sebbene vi siano pochi dati epidemiologici che colleghino i valori di LDL-C all’incidenza di diabete mellito, una meta analisi di trials con uso di Statine ha riportato che l’uso di Statine aumenterebbe il rischio di sviluppare diabete del 9%.

Tuttavia, tali dati “statistici” (come sempre la statistica va interpretata sulla base di scienza clinica e buon senso medici) sono stati sottoposti a varie importanti critiche:

-I maggiori eleenti predittivi dello sviluppo di un diabete mellito (indipendentemente dal fatto che il paziente assuma o meno una Statina) sono la predisposizione genetica, l’eta’ avanzata, il sovrappeso e la presenza di elevati valori di glicemia prima dell’uso di Statine. Le Statine, quindi, potrebbero semplicemente “smascherare” una tendenza al diabete gia’ insita nel soggetto, diabete che si sarebbe comunque sviluppato prima o poi anche in assenza delle Statine.

- L’effetto delle Statine sulla glicemia (ammesso che ci sia) e’ molto lieve, anche nei diabetici conclamati (si e’ visto per esempio che l’aumento dell’Emoglobina Glicata in pazienti sottoposti a dosi massimali delle piu’ potenti Statine, cioe’ Rosuvastatina ed Atorvastatina, e’ stato solo dello 0,3%) ed e’ stato necessario combinare molti studi coinvolgenti migliaia di pazienti per trovare una sia pur lieve associazione (il che non significa necessariamente nesso di causalita’) tra uso di Statine e sviluppo di diabete di nuova insorgenza.

- Ad una successiva attenta “rivisitazione” della meta analisi in questione si e’ visto che non tutti i pazienti sotto Statine sviluppano diabete e viceversa molti pazienti trattati con placebo (quindi non Statine) hanno sviluppato diabete mellito. L’unica considerazione che i dati permettono di fare e’ che l’incidenza di un diabete mellito di nuovo insorgenza e’ lievemente piu’ frequente nei pazienti che ricevono Statine.

- Il beneficio ottenuto dalla terapia Statinica in termini di riduzione di eventi cardiovascolari (mortalita’, attacchi cardiaci ischemici incluso infarto miocardico, ictus, necessita’ di rivascolarizzazione coronarica) e’ incomparabilmente piu’ elevato del presunto e comunque basso rischio di sviluppare diabete mellito. Tant’e’ vero che anche nei diabetici (e particolarmente nei diabetici, visto che il diabete mellito e’ assimilabile, come entita’ patologica, alla cardiopatia ischemica, visto il coinvolgimento coronarico che esso comporta)(vedi anche tabella sotto riportata) la terapia con Statine determina miglioramenti significativi del rischio di eventi cardiovascolari (nelle piu’ recenti Lineee Guida U.S.A. sul trattamento dell’ipercolesterolemia la presenza di Diabete Mellito in pazienti con eta’ tra i 40 ed i 75 anni ed LDL-C tra 70 e 190 mg% e’ considerata “per se” come indicazione al trattamento con Statine).

-In conclusione, dai dati attualmente disponibili, non risulta nessuna controindicazione (ma semmai risulta indicazione) all’uso di Statine nei diabetici, cosi’ come non e’ giustificato sospendere la Statina (se la si ritiene necessaria) in caso di sviluppo di diabete mellito. In tali casi rimane importante mantenere un adeguato grdo di esercizio fisico moderato, tollerato e continuativo, cosi’ come effettuare giuste scelte dietetiche ed evitare sovrappeso, come per tutti coloro che hanno il diabete o sono a rischo di svilupparlo.

Effetti neuro-cognitivi
Alcuni studi effettuati negli scorsi anni hanno rilevato la possibilita’ di effetti collaterali neuro-cognitivi da Statine. Tuttavia, diversi altri studi non hanno evidenziato alcun effetto negativo di tal tipo, rilevando al contrario possibili effetti positivi delle Statine nella prevenzione della demenza senile. Inoltre, meta-analisi effettuate su diversi trials hanno confermato l’assenza di effetti negativi neuro cognitivi delle Statine. Nemmeno per quanto riguarda gli inibitori di PCSK9 vi sono elementi sicuri in tal senso, nonostante alcuni studi abbiano riportato la possibilita’ di un lievissimo aumento di tali effetti con tali farmaci. Sono in corso trials piu’ ampi e piu’ a lungo termine per cercare di chiarire se vi sia o meno una possibile associazione tra livelli molto bassi di LDL-C e deterioramento neuro-cognitivo.

DEFINIZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO

Tutte le maggiori Linee Guida Cliniche sul trattamento dell’ipercolesterolemia e sulla prevenzione di eventi cardiovascolari di origine aterosclerotica hanno sottolineato l’evidenza clinica del beneficio di abbassamenti progressivamente incrementali di LDL-C. Molte Linee Guida correntemente in uso utilizzano un approccio terapeutico basato sulla stratificazione del rischio del singolo paziente, per cui l’intensita’ del trattamento ipolipemizzante viene determinata e regolata sulla base del grado di rischio del paziente: quanto piu’ elevato e’ il rischio, tanto piu’ intensi devono essere la terapia ipolipemizzante e l’abbassamento di LDL-C. Sebbene la definizione di “alto rischio” possa variare a seconda delle Linee Guida, vi e’ accordo sul fatto che pazienti ad alto rischio debbano essere trattati piu’ aggressivamente di pazienti a medio o lieve rischio. Le Linee guida U.S.A. del 2004 stabilivano 4 categorie di rischio. Pazienti a rischio “molto elevato” sono quelli con una malattia aterosclerotica cardiovascolare gia’ in atto o precedente (es. infarto, angina, coronaropatia accertata, aterosclerosi carotidea accertata e cosi’ via) oltre a multipli fattori di rischio “maggiori” (in particolare il diabete mellito) , oppure con multipli importanti e mal controllati fattori di rischio (incluso il fumo e la dislipidemia). La seconda categoria (alto rischio) include pazienti con malattia coronarica aterosclerotica (od equivalenti della stessa) accertata. La terza categoria include pazienti con due o piu’ fattori di rischio maggiori (ipertensione arteriosa, diabete mellito, fumo, familiarita’, dislipidemia). La quarta ed ultima categoria (basso rischio) comprende soggetti con nessuno o solo un fattore di rischio. Tali Linee guida utilizzano uno “score” (Framingham risk score) per stimare la percentuale assoluta di rischio a 10 anni del soggetto di sviluppare Infarto miocardico o morte per coronaropatia e per stratificare pazienti senza evidenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica in atto. Secondo tali schemi, oltre ai pazienti con malattia coronarica o comunque aterosclerotica vascolare note vengono considerati a rischio elevato i pazienti con score di rischio superiore al 20% a 10 anni. Per questi pazienti, Tali Linee Guida raccomandano di mantenere livelli di LDL-C inferiori a 100 mg%. Nei pazienti senza evidenza di malattia aterosclerotica coronarica – arteriosa ma con plurimi fattori di rischio ed uno score di rischio inferiore al 20%, tali Linee Guida raccomandano di mantenere LDL –C entro i 130 mg%. I pazienti con rischio “molto elevato” dovrebbero mantenere i livelli di LDL-C entro i 70 mg%.

Le Linee Guida dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Association, pubblicate nel 2013 con lo scopo di aggiornare le precedenti, raccomandano la terapia con Statine in 4 gruppi di pazienti:

1) Pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica gia’ in atto, evidenziabile sia clinicamente che strumentalmente
2) Pazienti con livelli di LDL-C di 190 mg% o piu’ elevati
3) Pazienti con Diabete Mellito tipo 1 o 2, tra i 40 ed i 75 anni
4) Pazienti con livelli di LDL-C di almeno 70 mg% e con score di rischio cardiovascolare a 10 anni (calcolato secondo apposite tabelle, diverse da quelle del Framingham risk score utilizzato in precedenza) uguale o superiore a 7,5%.

L’intensita’ del trattamento Statinico va comunque regolata in base al profilo di rischio cardiovascolare di base . Non viene rilevata, da tali linee guida, sufficiente evidenza di beneficio in favore di trattamenti ipolipemizzanti non-statinici per poterli raccomandare come trattamento di base.

Le Linee guida della Societa’ Canadese Cardiovascolare per il trattamento delle dislipidemie e la prevenzione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche nell’adulto raccomandano di suddividere i pazienti in tre gruppi di rischio: basso, medio ed elevato. I pazienti ad alto rischio sono quelli con un rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni del 20% o piu’, malattia cardiovascolare aterosclerotica in atto o comunque gia’ diagnosticata, diabete mellito, malattie renali croniche, ipertensione arteriosa associata a sesso maschile, eta’ superiore a 55 anni, fumo, rapporto colesterolo totale/HDL superiore a 6, ipertrofia ventricolare sn., storia familiare di morte prematura od improvvisa per eventi cardiovascolari, anomalie elettrocardiografiche, microalbuminuria. Lo score di rischio viene raddoppiato se nell’anamnesi vi e’ un familiare di 1° grado colpito da morte improvvisa. I pazienti con malattie renali croniche sono inclusi nel gruppo ad alto rischio sulla base dei risultati di larghi studi epidemiologici che hanno dimostrato come le malattie renali croniche-insufficienza renale cronica aumentino il rischio cardiovascolare significativamente ed in misura simile al diabete mellito, come pure al rilievo che la terapia con Statine si e’ dimostrata benefica nei pazienti con malattie renali croniche. Inoltre, gli effetti benefici delle Statine anche in individui con normali valori di colesterolemia ma ipertesi e con altri addizionali fattori di rischio per l’aterosclerosi sono stati dimostrati nello Studio ASCOT-LLA.

Le Linee Canadesi raccomandano che i valori di LDL-C, nei soggetti ad alto o medio-alto rischio, siano non superiori a circa 80 mg%. Nei soggetti a rischio molto elevato (ad es. quelli portatori di gia’ diagnosticate malattie cardiovascolari aterosclerotiche e multipli fattori ri rischio cardiovascolare) l’LDL-C dovrebbe essere mantenuto entro i 70 mg%.

Similmente alle Linee Guida U.S.A. (ACC-AHA), quelle della Societa’ Europea di Cardiologia (ESC) classificano gli individui in 4 categorie di rischio:
 
1. Rischio molto alto: malattia cardiovascolare aterosclerotica gia’ documentata, Diabete mellito tipo 1 o 2, insufficienza renale cronica-malattie renali croniche, rischio di evento cardiovascolare fatale a 10 anni (calcolato con appositi schemi) del 10% o maggiore
2. Rischio elevato: un singolo fattore di rischio ma marcatamente elevato, rischio a 10 anni tra 5 e 10%
3. Rischio moderato (rischio a 10 anni tra 1 e 5%)
4. Basso rischio

Vi sono differenze, tra linee ESC e linee ACC-AHA, nel tipo di algoritmi utilizzati per il calcolo del rischio cardiovascolare e nella valutazione del grado di rischio delle malattie renali croniche (molto alto per quelle europee come in quelle canadesi, a differenza di quelle U.S.A.). Secondo le linee Europee i valori di LDL-C dovrebbero essere mantenuti entro i 70 mg% per gli individui a rischio molto elevato ed entro i 100 mg% i quelli ad alto rischio.

La versione del 2014 delle Linee Guida UK-NICE (= Unite Kingdom, National Institute for Health and Care Excellence) non stratificano esplicitamente i pazienti in categorie a graduazione di rischio ma raccomandano specifiche terapie ipolipemizzanti sulla base delle malattie presenti e del rischio cardiovascolare calcolato a 10 anni. Queste Linee Guida raccomandano di iniziare subito con Atorvastatina 80 mg/die nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica gia’ diagnosticata. Per la prevenzione “primaria” delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (cioe’ quando esse ancora non si sono manifestate o non si sono rese diagnosticabili) viene raccomandata Atorvastatina 20 mg/die nei pazienti con malattie-insufficienza renali croniche, Diabete mellito tipo 1, Ipercolesterolemia Familiare ed in tutti i pazienti con eta’ uguale o superiore a 85 anni. Per quanto riguarda i pazienti con Diabete mellito tipo 2, tali Linee guida raccomandano l’uso di Statine solo nei pazienti con rischio cardiovascolare a 10 anni uguale o superiore al 10%. Per il calcolo di tale rischio in prevenzione primaria (nei pazienti senza malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata ed in eta’ inferiore a 84 anni) viene raccomandata una tabella specificamente elaborata dagli estensori di tali Linee (QRISK2), molto dettagliata e che viene usata non solo in Gran Bretagna ma in tutto il mondo. A differenza di altre Linee Guida, le UK-NICE utilizzano la Colesterolemia non HDL (= Colesterolemia totale – HDL) anziche’ le LDL-C sia per la stima del rischio che per il monitoraggio della terapia, sulla base della constatazione (riportata anche da varie fonti in Letteratura) che la Colesterolemia non HDL e’ piu’ semplice da calcolare, comprende tutte le frazioni lipidiche “aterogene” anche al di fuori delle LDL e fornisce una miglior stima del rischio cardiovascolare aterosclerotico globale e degli effetti del trattamento farmacologico. Nei soggetti trattati con Statine ad alta intensita’ (es. Atorvastatina 80 mg/die), l’obiettivo delle terapia dovrebbe essere una riduzione di almeno il 40% della Colesterolemia non HDL (che, secondo altre fonti in Letteratura, dovrebbe essere idealmente di 30 mg superiore al valore di LDL-C raccomandato per quello specifico subset di pazienti). Infine, le Linee guida UK non raccomandano l’uso di routine di altri farmaci ipolipemizzanti non-statinici, come Fibrati ed Acido Nicotinico.

E’ da segnalare la caduta (anche se per ora solo parziale) di un presunto “caposaldo”, cioe’ che l’HDL (cioe’ il cosiddetto “Colesterolo buono”) sia tanto piu’ “protettivo” nei confronti del rischio cardiovascolare aterosclerotico quanto piu’ sono alti i suoi valori. Si e’ visto infatti che non e’ sempre cosi’. Le HDL (High Density Lipoproteins) sono formate da molti tipi di particelle, alcune “buone ed efficienti” , altre “meno buone ed efficienti” e non sempre il valore assoluto delle HDL e’ predittivo di protezione cardiovascolare. Cio’ lo si era notato gia’ dai risultati di alcuni Studi effettuati con Farmaci che innalzavano i valori di HDL, nei quali non solo non vi era miglioramento della prognosi cardiovascolare ma a volte vi era peggioramento; cioe’ il valore delle HDL non correlava con l’incidenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici. A confermare la complessita’ del rapporto tra HDL e prognosi cardiovascolare e’ giunto un Lavoro Canadese (“CANHEART”) presentato al recentissimo Congresso dell’AHA (American Heart Association), tenutosi dal 7 all’11/11/2015. Infatti, partendo dal presupposto che recenti evidenze scientifiche hanno messo in discussione il ruolo del Colesterolo HDL come fattore di rischio modificabile (Niacina e CEPT –Cholesteryl Ester Transfer Protein- pur essendo in grado di aumentare significativamente i livelli di HDL-C non modificano il rischio di eventi clinici; alcune modificazioni genetiche che determinano aumento dei valori di HDL-C non sono associate a diminuzione del rischio di infarto miocardico) lo Studio CANHEART ha valutato il rapporto tra valori di HDL-C e mortalita’ in un’ampia popolazione non affetta da malattie cardiovascolari. Da tale Studio si e’ visto che tra valori di HDL-C ed eventi cardiovascolari vi e’ una relazione ad “U”, cioe’ sia i valori di HDL piu’ bassi che quelli piu’ alti sono associati ad un maggior rischio di morte per eventi cardiovascolari. Nelle donne il richio inizia ad aumentare per valori inferiori a 50 mg% e diviene particolarmente elevato per valori inferiori a 30 mg%, cosi’ come tende ad aumentare per valori dai 70-80 mg% in su, per aumentare chiaramente , anche se non marcatamente, oltre i 90. Negli uomini il rischio inizia ad aumentare sotto i 40 e dai 70 in su , per divenire significativamente aumentato sotto i 30 e sopra i 90 mg%. Una relazione simile e’ stata osservata anche per decessi da neoplasie e da altre cause. In considerazione di tali dati , i livelli plasmatici di HDL-C non sembrano rappresentare un fattore di rischio specifico e predittivo per malattie cardiovascolari.

Le piu’ recenti Linee Guida (2013 ACC-AHA e 2014 UK_NICE) hanno “abbassato” la soglia terapeutica, cioe’ hanno aumentato la percentuale di pazienti che sono candidabili a trattamento con Statine. Inoltre, tali Linee guida hanno ampliato gli obiettivi del trattamento con Statine, estendendoli dall’abbassamento dei valori di LDL-C al concetto che tutti gli individui ad elevato o molto elevato profilo di rischio cardiovascolare aterosclerotico “globale” debbano iniziare un trattamento con Statine ad alta intensita’. Recentemente, lo studio IMPROVE-IT ha dimostrato che aggiungendo Ezetimibe (un farmaco che, anziche’ bloccare la sintesi del Colesterolo a livello epatico come le Statine, ne inibisce l’assorbimento intestinale) alla Simvastatina si ottiene un’ulteriore riduzione degli eventi cardiovascolari. L’Ezetimibe non ha tuttavie , a tutt’oggi, raggiunto la “dignita’” di farmaco principe che hanno le Statine e viene utilizzata solitamente od in aggiunta ad una Statina gia’ precedentemente in corso qualora con la stessa non si riesca a raggiungere l’obiettivo prefisso oppure , da sola, in caso di intolleranza (che peraltro deve essere provata e non solo presunta) a Statine.

I pazienti raggiungono gli obiettivi prefissati dalle Linee Guida?
Numerosi studi hanno dimostrato che una significativa proporzione dei pazienti trattati con Statine non raggiunge i livelli di Colesterolemia prefissati come obiettivo. Circa un terzo dei pazienti trattati non raggiunge i livelli di LDL-C consigliati dalle Linee Guida. Questa percentuale purtroppo cresce nei pazienti ad altissimo rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici, nei quali le Linee Guida raccomandano di mantenere valori di LDL-C ancor piu’ bassi (non superiori a 70 mg%). In alcuni studi, addirittura, solo il 20-30% dei pazienti trattati raggiungeva i valori prefissati. Tutto cio’ dimostra la difficolta’ di raggiungere valori accettabili di Colesterolemia (in particolare LDL-C e Colesterolemia non-HDL), particolarmente nei pazienti ad alto o molto alto rischio.

Molti dei pazienti che non riescono a raggiungere valori ottimali di Colesterolemia non sono trattati in modo ottimale con terapia ipolipemizzante. Spesso non si raggiungono dosi massimali di Statine o non si ricorre a Statine piu’ potenti per varie ragioni: intolleranza (vera o presunta) alle Statine, riluttanza dei pazienti, mancata motivazione culturale dei Medici e/o pazienti a raggiungere valori di LDL-C ottimali. Vi sono peraltro anche casi particolarmente resistenti alle terapie comunemente usate: circa 1 su 4 pazienti con ipercolesterolemia familiare importante non riesce a raggiungere valori ottimali di LDL-C e Colesterolemia non-HDL nonostante dosi massimali di Statine in combinazione con Ezetimibe. Cio’ riporta a sottolineare come, in alcuni casi particolarmente resistenti, siano necessari nuovi farmaci (vedi ad es. Inibitori della PCSK9 precedentemente citati) per poter tentare di ottenere migliori risultati.

Intolleranza alle Statine
Le Statine sono farmaci generalmente ben tollerati e diversi larghi studi clinici hanno dimostrato che il tipo e la frequenza (bassa) di effetti collaterali che si verificano nei gruppi di pazienti trattati con Statine sono sovrapponibili a quelli dei gruppi trattati con Placebo. Tuttavia, la miopatia e’ un effetto collaterale relativamente comune attribuito all’uso delle Statine. Nella gran maggioranza dei casi si tratta di lievi dolore e/o senso di debolezza muscolare; in una piccola percentuale di casi (peraltro in gran parte secondari ad uso scorretto delle Statine e/o a patologie importanti pre-esistenti) si puo’ avere la grave rabdomiolisi. Studi osservazionali hanno riportato che la percentuale di pazienti che riferiscono sintomatologia muscolare - mialgie durante l’uso di Statine varia dal 5 al 10% o dal 7 al 29% a seconda degli studi e delle popolazioni prese in considerazione. La sintomatologia muscolare e’ uno dei principali,se non il principale, fattori che determinano la discontinuazione, l’interruzione e la non-aderenza terapeutica nei pazienti facenti uso di Statine. E’ peraltro generalmente arduo mettere in relazione la sintomatologia muscolare all’uso delle Statine. In altre parole, il fatto che dopo l’inizio delle Statine il paziente riferisca sintomatologia muscolare non significa sempre e necessariamente che tale sintomatologia sia dovuta alle Statine. La sintomatologia muscolare si puo’ verificare senza che vi sia un aumento della CPK, cioe’ dell’enzima muscolare che viene rilasciato in circolo in caso di danno muscolare. In presenza di una sintomatologia muscolare riferita dal paziente all’uso delle Statine, il dato andrebbe verificato tramite una temporanea sospensione della Statina con successiva ripresa della stessa a piccole dosi gradualmente crescenti, oppure di un’altra Statina (preferibilmente idrosolubile) anch’essa a piccole dosi progressivamente crescenti, unitamente ovviamente al dosaggio della CPK (che peraltro andrebbe fatto in assenza di attivita’ fisica da almeno tre giorni) per escludere danno organico muscolare. Con questi accorgimenti, la maggior parte dei pazienti che non hanno tollerato la prima Statina tollerano poi la seconda (o comunque un secondo ciclo della prima). Occorre anche che il paziente sia adeguatamente motivato all’uso della Statine, che sia conscio della sua importanza e non attribuisca dolori di altra natura (es. osteo-artromialgie preesistenti) alle Statine per fenomeni di ipersensibilizzazione psicologica o per “sentito dire”. Si puo’ anche ricorrere, se non si vuole o non si puo’ salire alle dosi massimali di Statina richieste dal caso specifico, all’associazione della massima dose tollerata con un altro farmaco ipolipemizzante (es. Ezetimibe) per sfruttare il sinergismo d’azione dei due farmaci. L’Ezetimibe puo’ anche essere utilizzata in monoterapia nei pazienti con intolleranza vera ed assoluta alle Statine o con controindicazioni alle stesse.

Intensita’ del trattamento Statinico
L’Atorvastatina a dosi di 40 od 80 mg/die e la Rosuvastatina 20 mg/die sono considerate Statine ad alta intensita’ (riduzione di LDL-C del 50% o piu’), mentre Atorvastatina 10 mg, Simvastatina 20 o 40 mg , Pravastatina 40 mg , Fluvastatina 80 mg (40 mg x 2 /die) e Rosuvastatina 10 mg sono considerate terapie Statiniche a media intensita’ (riduzione di LDL-C fra il 30 ed il 50%). L’intensificazione del trattamento va presa in considerazione soprattutto nei pazienti ad elevato o molto elevato profilo di rischio che non riescono ad ottenere una riduzione di LDL-C di almeno il 50%. In questi casi (come del resto in tutti i casi di ipercolesterolemia), bisogna anche escludere cause di ipercolesterolemia secondaria (ad es. Ipotiroidismo) potenzialmente correggibili (anche se la correzione di tali cause non garantisce a priori la normalizzazioni della colesterolemia). Se il paziente riceve gia’ la massima dose di Statina tollerata e non raggiunge il goal terapeutico, si puo’ aggiungere Ezetimibe, come sopra detto.

Ezetimibe
L’Ezetimibe riduce l’assorbimento intestinale del colesterolo a livello dei villi intestinali, riducendone cosi’ i livelli ematici. I gradi di riduzione di LDL-C che si possono ottenere con Ezetimibe variano dal 15 al 22% e, dato questo molto importante, l’effetto di Ezetimibe e’ sinergico (e non competitivo) con quello delle Statine. Da ricordare il gia’ citato studio IMPROVE-IT. L’Ezetimibe e’ attualmente l’unico farmaco ipolipemizzante non-statinico per il quale esistono prove di efficacia basate su trials. Essa, come sopra detto, si puo’ usare anche come monoterapia in pazienti con provata intolleranza alle Statine.

Farmaci sequestranti gli Acidi Biliari
Questi farmaci riducono i livelli di LDL-C in virtu’ della loro capacita’ di interferire col riassorbimento intestinale degli acidi biliari (circolo entero-epatico degli acidi biliari). Gli acidi biliari sono sintetizzati a partire dal Colesterolo e vengono secreti nell’intestino dal fegato. Il loro “sequestro” nell’intestino comporta un aumento compensatorio della sintesi di acidi biliari da parte del fegato che, avendo bisogno di maggior quantita’ di colesterolo, ne estrae di piu’ (incluso quello LDL) dal sangue tramite un aumento dei recettori epatici di LDL-C. Questi farmaci riducono i valori di LDL-C di circa il 20%. Il loro limite principale e’ l’intollerranza gastrointestinale, che ne determina spesso la necessita’ di interromperli.

Acido Nicotinico
L’Acido Nicotinico (Niacina) ha un effetto favorevole su HDL-C (aumento di circa il 20%) , LDL-C (riduzione di circa il 15%). Il suo meccanismo d’azione non e’ ancora ben noto. Due studi molto ampi effettuati con Acido Nicotinico sono stati interrotti prematuramente in quanto il farmaco si e’ dimostrato inutile nel ridurre il rischio cardiovascolare od addirittura dannoso per i suoi effetti collaterali.

Inibitori di PCSK9
Vedi quanto sopra riportato nella prima parte di questo articolo. Sulla base del loro impressionante effetto di riduzione di LDL-C e del loro buon profilo di sicurezza, tali farmaci avranno probabilmente un grosso impatto sul trattamento delle Ipercolesterolemie, tanto piu’ se si dimostrera’ su larga scala che l’impatto positivo di tali farmaci sulla riduzione degli eventi cardiovascolari aterosclerotici e’ di entita’ comparabile a quella della riduzione dei valori di LDL-C. I costi elevati di tali farmaci ne limiteranno probabilmente l’uso, almeno inizialmente, ai pazienti a rischio molto elevato (es. gravi ipercolesterolemie familiari refrattarie a dosi massimali di Statine) ed a quelli , sempre a rischio molto elevato, assolutamente intolleranti alle Statine. Ovviamente, anche a questo riguardo sara’ necessario avere piu’ dati sul rapporto costo/beneficio in termini di riduzione di eventi cardiovascolari aterosclerotici.

Inibitori della CETP
Questi farmaci (inibitori della Colesteril-Ester-Transferasi), nei quali inizialmente si riponevano speranze di aumentare l’armamentario terapeutico contro le dislipidemie, hanno sostanzialmente sino ad ora fallito, in quanto la loro capacita’ di aumentare l’HDL-C e diminuire l’LDL-C non si e’ tradotta, negli studi effettuati, in un miglioramento dell’incidenza di eventi cardiovascolari, anzi, uno studio effettuato con uno di questi farmaci (Torcetrapib) e’ stato prematuramente interrotto perche’ si e’ visto che nei pz. trattati con tale farmaco vi era un aumentato rischio di mortalita’, peraltro non ben spiegabile, in quanto tale aumento era dovuto sia a cause vascolari che non vascolari e non si sa bene se queste ultime fossero casualmente o causalmente associate al Torcetrapib. Un trial condotto con un altro di questi farmaci (Dalcetrapib) e’ stato prematuramente interrotto per mancanza di efficacia del farmaco sugli eventi cardiovascolari. Sono attualmente in corso studi su altri farmaci di questo tipo.

Conclusioni
Vi e’ una schiacciante ed incontrovertibile evidenza che i livelli di LDL-C (Colesterolemia LDL) sono tra i maggiori fattori di rischio per malattie cardiovascolari aterosclerotiche, come pure che la terapia con Statine e’ in grado di ridurre significativamente non solo tali livelli ma anche (cio’ che piu’ conta) il grado di rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici del paziente, sia in prevenzione primaria che secondaria; tale riduzione si verifica anche in presenza di livelli di colesterolemia normali o solo lievemente elevati, se il paziente e’ portatore di altri fattori di rischio che ne rendano il profilo di rischio cardiovascolare medio-alto od alto-molto alto. Tuttavia, una buona parte dei pazienti non riesce a raggiungere adeguati valori di LDL-C con i farmaci attualmente disponibili, per vari motivi sopra elencati. A parte l’Ezetimibe, gia’ in uso ed ampiamente testata (vedi sopra), stanno emergendo nuovi farmaci (in particolari gli inibitori di PCSK9) che si spera possano dare un sostanziale ulteriore contributo in termini di riduzione di eventi cardiovascolari nei pazienti a rischio.

Le Statine rimangono a tutt’oggi il caposaldo della terapia delle Ipercolesterolemie e della prevenzione degli eventi cardiovascolari di natura aterosclerotica, anche indipendentemente dai valori di colesterolemia, in quanto esse hanno dimostrato inequivocabilmente, oltre ai ben noti effetti di abbassamento anche significativo e duraturo di LDL-C, anche significativi effetti sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari di natura aterosclerotica (angina pectoris, infarto miocardico, scompenso cardiaco su base ischemica, morte improvvisa su base ischemica, ictus ischemico su base aterosclerotica, malattie tromboemboliche arteriosa aterosclerotiche in generale e cosi’ via). Questi effetti sono dovuti sia all’abbassamento dei valori di LDL-C (vedi quanto sopra riportato) che ad effetti cosiddetti “pleiotropi” delle Statine, cioe’ indipendenti dai valori di Colesterolemia ed associati a “stabilizzazione” (e talora , anche se non marcata, regressione) delle placche aterosclerotiche, con conseguente rallentamento della progressione della malattia aterosclerotica.

Un’ulteriore conferma dell’importanza delle Statine nel migliorare la prognosi dei pazienti tramite una consistente e duratura riduzione del rischio cardiovascolare e’ venuta recentemente dall’analisi dei risultati a distanza di 20 anni del WOSCOPS ( West of Scotland Coronary Prevention Study), che ha dimostrato come il trattamento con Statina in prevenzione primaria (cioe’ prima che si sia verificato un evento aterosclerotico ) per 5 anni determini una persistente e significativa riduzione degli eventi cardiovascolari aterosclerotici anche a 20 anni di distanza dall’inizio del trattamento, senza che cio’ comporti un’aumentata incidenza di importanti effetti collaterali.

Nella terapia delle malattie su base aterosclerotica e delle Ipercolesterolemie le Statine hanno rappresentato e rappresentano tuttora un avanzamento “epocale” in termini prognostici per milioni di pazienti nel mondo, pari solo a quello rappresentato da non molti altri farmaci in altri tipi di malattie.
Di fronte ad una sintomatologia che puo’ far pensare ad intolleranza alle Statine, soprattutto nei casi in cui (pazienti a medio-alto , alto od altissimo rischio di eventi cardiovascolari) il loro beneficio in termini prognostici e’ incontrovertibile, non bisogna accettare subito come “dato di fatto” un’”intolleranza alle Statine” ma bisogna ricorrere alle metodologie terapeutiche e diagnostiche sopra riportate per verificare se si tratta di una vera intolleranza o meno; nella maggior parte dei casi, con un cauto ed attento uso del farmaco e dei mezzi laboratoristici a ns. disposizione, si puo’ risolvere il problema.
Il paziente deve essere psicologicamente adeguatamente motivato ad assumere le Statine, quando necessarie
In ogni caso, comunque, e’ necessaria un’attenta e circostanziata valutazione clinica Cardiologica prima di iniziare il trattamento, per decidere se e come iniziarlo e condurlo, valutando tutte le caratteristiche cliniche del paziente, le indicazioni ed eventuali controindicazioni, come pure durante il trattamento per valutarne la risposta sotto vari aspetti clinici. In altre parole, il trattamento va individualizzato caso per caso e seguito, nei suoi effetti, sia dal Medico di base che dal Cardiologo.


Fonti di riferimento

Lipid Management in Clinical Practice - Challenges & Latest Developments 
G. Kees Hovingh, MD, PhD; Robert M. Stoekenbroek, BSc (Hons)  
Released: 09/15/2015


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