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Dr. Vittorio Dall'Aglio - Medico Chirurgo specialista in Cardiologia - Pordenone
 

Ridimensionati gli iniziali entusiasmi sui nuovi anticoagulanti orali. Emergono problemi e limiti.

Come spesso avviene in Medicina, ad una fase iniziale di entusiasmo immediatamente susseguente le prime esperienze su nuovi farmaci che si dimostrano efficaci segue poi, col progredire dell’esperienza sugli stessi, un ridimensionamento della loro inziale valutazione, a mano a mano che emergono problemi e limiti di tali farmaci. Ciò è normale in Medicina, in quanto quanto più si prolunga l’esperienza d’uso di un farmaco e si allargano i gruppi di pazienti in cui viene usato, tanto più si accumulano dati ed informazioni, che non sempre sono positivi. Così si può dire dei nuovi anticoagulanti orali (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban). Per quanto riguarda il Dabigatran, lo studio “RE-ALIGN”, presentato e discusso all’ultimo Congresso della Società Europea di Cardiologia – 2013-, ha dimostrato un completo fallimento dell’inibitore diretto orale della Trombina, appunto il Dabigatran , nel trattamento dei pazienti portatori di protesi valvolari cardiache meccaniche. Lo Studio è stato infatti interrotto precocemente in quanto , ad una prima analisi parziale, si è visto che il Dabigatran era meno sicuro e meno efficace del Warfarin in questo tipo di pazienti. Poco dopo, la F.D.A. e l’Agenzia Regolatoria Europea hanno posto una netta controindicazione all’uso di Dabigatran nei pazienti portatori di valvole cardiache artificiali meccaniche. Lo Studio RE-ALIGN è stato interrotto per motivi etici dopo che, ad un’ analisi intermedia, il gruppo di pazienti che assumeva Dabigatran presentava un 5% di incidenza di ictus ischemico, contro uno 0% del gruppo sotto Warfarin. Inoltre, il gruppo sotto Dabigatran presentava un 4% di emorragie maggiori (= importanti) contro un 2% del gruppo Warfarin, come pure ben un 27% di emorragie di ogni tipo ed entità contro un 12% del gruppo Warfarin. Altro importante fenomeno negativo a sfavore del Dabigatran è che tutti i pazienti con emorragie maggiori sotto Dabigatran presentavano emopericardio (cioè versamento di sangue all’interno del pericardio, cioè del sacco membranoso che riveste il cuore) e rientravano nel gruppo di pazienti che avevano iniziato il farmaco entro 7 giorni dall’intervento cardochirurgico. Altri fenomeni sfavorevoli nel gruppo trattato con Dabigatran includevano un 2% di Infarti Miocardici ed un 3% di Trombosi Valvolari a a paziente asintomatico, contro uno 0% di tali fenomeni nel gruppo trattato con Warfarin. Globalmente, quindi, questo studio è stato del tutto negativo per il Dabigatran, che ha provocato più eventi trombotici e più complicanze emorragiche, rispetto al Warfarin, nonostante la dose del Dabigatran fosse stata regolata a seconda della funzione renale del soggetto. Ad una critica che ipotizzava che tali risultati negativi fossero dovuti ad insufficienti livelli ematici del farmaco, il Chairman dello Studio ha ribattuto decisamente che ciò è improbabile, in quanto , dato che vi sono stati eccessi sia di eventi trombo- embolici che emorragici nel gruppo trattato con Dabigatran, se si fossero usate dosi più elevate del farmaco vi sarebbe stata un’incidenza dell’uno e/o dell’altro tipo di complicazioni ancora più elevata. Al contrario, il Chairman ed i suoi Colleghi che hanno condotto la ricerca ritengono che la spiegazione più probabile alla base dei risultati negativi del Dabigatran in questo tipo di pazienti risieda nelle differenze di meccanismo d’azione tra Dabigatran e Warfarin. Il Dabigatran agisce in corrispondenza della coda terminale della cascata emocoagulativa , cioè sulla Trombina che favorisce la trasformazione di Fibrinogeno in Fibrina, la rete che avvolge e stabilizza il trombo. Nei pazienti con protesi valvolari meccaniche, la trombina si genera dall’esposizione del sangue alla superficie di materiale artificiale dei lembi valvolari, tramite attivazione della cosiddetta “via metabolica di contatto” della coagulazione. La Trombina si genera anche dal rilascio di Fattore Tissutale generatosi dai tessuti danneggiati durante l’intervento chirurgico. Il Warfarin agisce a più livelli della cascata coagulativa ed inoltre, per quanto riguarda la Trombina, agisce sia su quella generata dalla via di contatto che su quella tissutale, mentre il Dabigatran ha un meccanismo d’azione più limitato e non agisce su ambedue le vie di formazione della Trombina di cui sopra (probabilmente manca l’effetto sulla via di contatto). Una singola molecola di Fattore Xa genera circa 1000 molecole di Trombina, cosicchè inibire la coagulazione solo a livello terminale- molto distale della cascata coagulativa come fà il Dabigatran può divenire molto difficile se non impossibile poichè ci si trova di fronte a milioni e milioni di molecole di Trombina, ed è problematico se non impossibile inibirle tutte. Il Warfarin, invece, agendo a diversi livelli e su diversi fattori della cascata coagulativa ed anche più a monte del Dabigatran, risulta più più efficace e preventivo sulla formazione di Trombina. 

Un famoso Cardiologo di Parigi, commentando i risultati dello Studio RE-ALIGN, ha detto che “Da questo Studio sembra che non vi sia futuro per il Dabigatran per questa indicazione. Non si dovrebbe dare questo farmaco ad un paziente portatore di protesi valvolare meccanica e, personalmente, estenderei questa controindicazione anche ai pazienti portatori di Bioprotesi od ad elevato rischio trombo-embolico con importanti valvulopatie. Non vi sono ancora evidenze che giustifichino l’uso del Dabigatran in questi casi”.
Molta strada rimane dunque da fare per capire effettivamente sino a dove possiamo arrivare con questi nuovi anticoagulanti orali. Il Warfarin, con i suoi circa 60 anni di esperienza , col suo meccanismo d’azione variegato e completo, con la sua efficacia sia sul distretto arterioso che su quello venoso sia intra- che extracardiaci ed anche sulle protesi valvolari meccaniche, con la sua possibilità di essere monitorato strettamente tramite un esame (INR) ben codificato e con ranges ben identificati a seconda delle patologie, con la possibilità infine di essere contrastato in caso di sovradosaggio con un antidoto (Vit. K) facilmente reperibile ed utilizzabile anche ambulatorialmente, rimane a tutt’oggi il caposaldo di riferimento della terapia anticoagulante orale a lungo termine.

Per completamento, vedi, su queste News, l’articolo “Nuove analisi sul mondo reale…..” nell’ambito di “Principali novità e spunti di discussione in campo Cardiologico emersi nel 2012” . 

E’ importante anche citare una nota informativa dell’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) concordata con le Autorità Regolatorie Europeee in data 11/9/2013, relativa ai nuovi anticoagulanti orali. Tale nota richiama l’attenzione sul fatto che tali farmaci, pur non richiedendo teoricamente il monitoraggio di routine dell’attività anticoagulante, rimangono comunque anticoagulanti; negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing si è dimostrato che anche tali farmaci possono dare emorragie maggiori (talora anche fatali) e non sono quindi così “innocui” come poteva sembrare dalle prime segnalazioni. Tutto ciò è ulteriormente complicato dal fatto di non poter, almeno per il momento, disporre di un adeguato mezzo di monitoraggio della loro attività anticoagulante utilizzabile ambulatorialmente, nè di un adeguato antidoto anch’esso utilizzabile ambulatorialmente. è prevedibile quindi che , sinchè tali mezzi non saranno disponibili ed in attesa di protocolli d’azione ben standardizzati e facilmente fruibili anche ambulatorialmente da utilizzare in casi di sospetti sovra-o sottodosaggio, aumenti la quota di pazienti che vengono inviati in Pronto Soccorso in presenza di emorragie anche minori (n.d.r.), dato per scontato che quelle maggiori vadano comunque inviate in PS. Nella prescrizione di tali farmaci, quindi, nella fibrillazione atriale non valvolare e nella prevenzione di fenomeni trombo-embolici venosi bisogna prestare la massima attenzione ai concomitanti eventuali fattori di rischio per sanguinamento, alla posologia dei farmaci, alla funzione renale, alle controindicazioni ed avvertenze speciali e così via. Come tutti i farmaci, inoltre, anche i nuovi anticoagulanti orali sono soggetti a variabilità individuali di metabolismo e quindi di efficacia; inoltre sono soggetti anch’essi ad interazioni con altri farmaci (anche se tale effetto viene descritto come inferiore a quello dei Dicumarolici) e quindi a variabilità di effetti. 
                                    
I nuovi anticoagulanti orali potrebbero o dovrebbero essere presi in considerazione come prima scelta in tutti i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare con storia di emorragia intracranica verificatasi sotto Warfarin o comunque ad alto rischio di ictus emorragico peraltro con elevato rischio tromboembolico, in chi non può o non vuole sottoporsi con la necessaria frequenza e regolarità ai controlli ematici necessari con Warfarin, in chi presenta importanti sbalzi di INR e non riesce a trovare un’adeguata stabilizzazione modulando la dose del Warfarin, in chi non ha vene adeguate e sufficienti per prelievi ripetuti, in chi deve assumere necessariamente altri farmaci che interferiscono con i Dicumarolici ed in chi desidera espressamente essere trattato con i nuovi anticoagulanti orali (una volta peraltro messo al corrente adeguatamente di tutti i pro e contro della scelta e purchè non sia portatore di protesi meccaniche valvolari e/o valvulopatie importanti). In tutti gli altri casi, come pure in pazienti con malattia gastrica-dispepsia ricorrente (vedi Dabigatran), probabilmente coronaropatia per Dabigatran e comunque quando il paziente si trova bene con i Dicumarolici e l’INR è sufficientemente stabile, non vale la pena sostituire il Dicumarolico con i nuovi anticoagulanti orali.


Fonti: IMNG Medical Media, 2013 Sept. 12, B. Jancin . E.S.C. Congress 2013. RE-ALIGN Study. N. Engl. J. Med. 2013 Sept. 1. AIFA. EMA. Maestri et al.: Nuovi Anticoagulanti Orali nella Fibrillazione Atriale – Pacchetti Informativi sui Farmaci 2013;1:1-12. Regione Emilia Romagna.
 

Parole chiave: Fibrillazione Atriale – Anticoagulanti – Dicumarolici-Warfarin-Nuovi anticoagulanti orali-Valvulopatie-Protesi valvolari-Emorragie-Trombosi-Embolie-Dabigatran – RE-ALIGN

 

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